[發明專利]一種(±)?異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法

在審

• 申請號: 201710922883.5
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107474049A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 葉艷青;陳彥君;周敏;耿慧春;張芮綺;胡秋芬
• 申請（專利權）人: 云南民族大學
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 昆明知道專利事務所(特殊普通合伙企業)53116
• 代理人: 姜開俠,謝喬良

技術領域

本發明屬于化合物合成技術領域，具體涉及一種(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法。

背景技術

瑪咖 (拉丁名為Lepidium meyenii Walp)，為十字花科獨行菜屬1~2年生草本藥用植物，原產南美安第斯山區（海拔3500~4500），為當地常用的藥用植物以及食用材料，素有“秘魯人參”的美譽。我國于1990年初引種，其中云南麗江及香格里拉地區為主要種植地區，同時在云南會澤、昭通、玉溪等地區亦有廣泛的種植，Qiu等人針對該植物的化學成分和生物活性研究發現，該植物中含有一種具有新穎的具有1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane骨架的含硫生物堿(±)- macahydantoins A和B，提示該成分可能是瑪咖作為藥食兩用植物的主要活性成分之一。然而，Qiu等人鑒定的(±)-macahydantoin B結構存在結構鑒定錯誤的問題，將結構鑒定為(±)-macahydantoin A的類似物(±)-isomacahydantoin B，由于(±)-isomacahydantoin B具有新穎的化學結構和潛在的生物活性，但由于缺少(±)-isomacahydantoin B的樣品，限制了其進一步的生物活性研究，為了制備足夠的化合物去開展深層次的藥理活性及其作用機制的研究，本發明對(±)-isomacahydantoin B開展了仿生合成研究，并首次實現了該化合物的簡潔高效仿生合成和克級制備工藝，從而解決了資源問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法。

本發明的目的是這樣實現的，所述的(±)-異瑪咖硫脲B，英文名為(±)-isomacahydantoin B，是從藥用植物瑪咖中發現的天然生物堿(±)- macahydantoin A的衍生物，是以生源前體芐基異硫氰酸酯和3-羥基-哌啶-3-羧酸為原料，通過“一鍋法”仿生合成得到的人工合成的類天然產物，其結構特點是由1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一個3-羥基芐基取代基組成，化學結構為：

；

仿生合成制備方法是以Boc-哌啶-3-酮為反應起始原料，與碘化鋅催化的三甲基氰（TMSCN）進行親核取代反應得到Boc-2-氰基-3-羥基哌啶，然后通過濃鹽酸水解后得到3-羥基-哌啶-3羧酸鹽酸鹽；再通過與3-甲氧基芐基異硫氰酸酯的Edman反應得到(±)-異瑪咖硫脲B，具體合成路線為：

。

本發明的具體操作步驟如下：

所述的(±)-異瑪咖硫脲B的制備方法是以Boc-哌啶-3-酮為反應起始原料，再與碘化鋅催化的三甲基硅氰（TMSCN）進行親核取代反應得到Boc-2-氰基-3-羥基哌啶（第一步反應A），然后通過濃鹽酸水解后得到3-羥基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽（第二步反應B），最后通過與3-甲氧基芐基異硫氰酸酯的Edman反應得到(±)-異瑪咖硫脲B（第三步反應C）。該三步反應路線產率高達60~70%，可以實現克級制備，具體路線為：

（A）Boc-2-氰基-3-羥基哌啶的制備：Boc-哌啶-3-酮 (0.199~19.9 g, 1.0~100.0 mmol) 溶解在5~500 mL 的無水二氯甲烷溶液中，氮氣保護，充分攪拌溶解后，冰浴條件下加入碘化鋅 (0.318~31.8 g, 1.0~100.0 mmol)和三甲基硅氰(0.198~19.8 g, 1.5~150.0 mmol)，室溫攪拌反應1~12小時。反應液用抽濾瓶抽濾，過濾掉碘化鋅后用旋轉蒸發儀減壓蒸干，減壓抽濾后在真空干燥箱中干燥1~12小時，得到Boc-2-氰基-3-羥基哌啶的樣品(0.283~28.3 g, 純度約為80%)，產率約為90%。

（B）3-羥基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽的制備：Boc-2-氰基-3-羥基哌啶 (0.129~12.9 g, 1.0~100.0 mmol) 溶解在5~500 mL 的濃鹽酸溶液中，85攝氏度回流反應6~24小時。反應液用旋轉蒸發儀減壓蒸干，減壓抽濾后在真空干燥箱中干燥1~12小時，得到3-羥基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽的樣品(0.244~24.4 g, 純度約為60%)，產率約為90%。