[發明專利]一種(±)?異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法

在審

• 申請號: 201710922883.5
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107474049A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 葉艷青;陳彥君;周敏;耿慧春;張芮綺;胡秋芬
• 申請（專利權）人: 云南民族大學
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 昆明知道專利事務所(特殊普通合伙企業)53116
• 代理人: 姜開俠,謝喬良

1.一種(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的(±)-異瑪咖硫脲B，英文名為(±)-isomacahydantoin B，是從藥用植物瑪咖中發現的天然生物堿(±)- macahydantoin A的衍生物，是以生源前體芐基異硫氰酸酯和3-羥基-哌啶-3-羧酸為原料，通過“一鍋法”仿生合成得到的人工合成的類天然產物，其結構特點是由1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一個3-羥基芐基取代基組成，化學結構為：

；

仿生合成制備方法是以Boc-哌啶-3-酮為反應起始原料，與碘化鋅催化的三甲基氰（TMSCN）進行親核取代反應得到Boc-2-氰基-3-羥基哌啶，然后通過濃鹽酸水解后得到3-羥基-哌啶-3羧酸鹽酸鹽；再通過與3-甲氧基芐基異硫氰酸酯的Edman反應得到(±)-異瑪咖硫脲B，具體合成路線為：

。

2.根據權利要求1所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于Boc-2-氰基-3-羥基哌啶的具體制備是將Boc-哌啶-3-酮溶解在無水二氯甲烷溶液中，氮氣保護條件下攪拌溶解，冰浴條件下加入碘化鋅和三甲基硅氰，室溫攪拌反應1~12h得到反應液a，反應液a經抽濾瓶抽濾過濾掉碘化鋅，后減壓蒸干，干燥得到目標物Boc-2-氰基-3-羥基哌啶。

3.根據權利要求2所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的干燥為真空干燥。

4.根據權利要求2或3所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于真空干燥的溫度為40~50℃，干燥時間為1~12h。

5.根據權利要求1所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于3-羥基-哌啶-3羧酸鹽酸鹽的具體制備是將Boc-2-氰基-3-羥基哌啶溶解在濃鹽酸溶液中，回流反應得到反應液b，將反應液b減壓蒸干，減壓抽濾后干燥1~12h得到目標物3-羥基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽。

6.根據權利要求5所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的回流反應的溫度為80~90℃，反應時間為6~24h。

7.根據權利要求1所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于(±)-異瑪咖硫脲B的具體制備是將3-羥基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽溶解在無水吡啶溶液中，攪拌溶解，加入3-羥基芐基異硫氰酸酯，室溫攪拌反應1~4h，在冰浴條件下，加入O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）和三乙胺（Et₃N），在氮氣保護條件下，室溫反應6~12h得到反應液c，將反應液c減壓蒸干，減壓抽濾后干燥1~12h，用有機溶劑溶解，色譜富集得(±)-異瑪咖硫脲B粗樣，再經過精制得到目標物(±)-異瑪咖硫脲B。

8.根據權利要求1所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為二氯甲烷。

9.根據權利要求7所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的色譜富集是用正反向硅膠柱色譜富集。

10.根據權利要求7所述的(±)-異瑪咖硫脲B的仿生合成制備方法，其特征在于所述的精制是采用半制備高效液相色譜分離純化。