[發明專利]維帕他韋、其中間體及制備方法

有效

• 申請號: 201710919762.5
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107573355B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 應述歡;皮紅軍;公緒棟;于沖沖
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;C07D405/14;C07D405/12
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本發明公開了維帕他韋、其中間體及制備方法。本發明提供了一種維帕他韋1的制備方法，包括以下步驟：有機溶劑中，堿、催化劑和縮合劑存在的條件下，將化合物3與MOC?L?纈氨酸進行縮合反應，得到維帕他韋1。本發明的制備方法反應條件溫和、操作簡單安全、無需特種純化設備、避免了后處理過程中用柱層析分離操作、手性異構體易于控制，收率高、制得的維帕他韋化學及光學純度大于99.50％，所有雜質均小于0.10％，能夠達到原料藥標準、成本低、適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及維帕他韋、其中間體及制備方法。

背景技術

2016年6月，FDA批準了吉利德科學公司又一款抗丙肝重磅藥物Epclusa(索非布韋400mg+Velpatasvir 100mg)，首個用于治療1-6型主要基因亞型的抗丙肝藥物。被譽為繼索非布韋和Harvoni之后，第三代抗丙肝重磅炸彈藥物。

2016年10月吉利德科學公司宣布了4項全球三期臨床研究結果，索非布韋，維帕他韋(Velpatasvir)和Voxilaprevir三合一片劑對基因1-6型HCV感染患者治愈效果顯著。以Velpatasvir為復方的抗丙肝新藥，2017年7月，FDA批準上市，藥品名Vosevi，Vosevi將很快成為抗丙肝領域的明星藥物，市場前景廣闊。

吉利德科學公司的US20150361073制備專利公開了一種維帕他韋(Velpatasvir或GS5816)的制備方法，其原料熒光較弱，且合成過程中很難控制手性，導致很難拿到手性純度較高的中間體，繼而制備API成本高，難度大。

因此，尋找反應過程中手性異構體控制方便、制得的產品手性純度高、化學純度高、達到原料藥標準、總收率高、操作簡便、生產成本低、適合于工業化生產的維帕他韋(Velpatasvir或GS5816)的制備方法是目前急需解決的問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中維帕他韋(Velpatasvir或GS5816)的制備方法，反應過程中手性異構體控制困難，得到的產品手性純度差，達不到原料藥標準，總收率低，生產成本高，不適合于工業化生產等缺陷，而提供了維帕他韋、其中間體及制備方法。本發明的制備方法反應條件溫和，步驟短，收率高，制得的產品純度高，能夠達到原料藥(API)的標準，生產成本低，適合于工業化生產。

本發明提供了維帕他韋1的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，堿、催化劑和縮合劑存在的條件下，將化合物3與MOC-L-纈氨酸進行縮合反應，得到維帕他韋1即可；

所述的維帕他韋1的制備方法可以為本領域中該類縮合反應的常規方法，本發明特別優選以下反應方法和條件：

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的有機溶劑優選極性有機溶劑；所述的極性有機溶劑優選腈類溶劑、酰胺類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種。所述的腈類溶劑優選乙腈。所述的酰胺類溶劑優選N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的醚類溶劑優選四氫呋喃(THF)。

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的催化劑優選1-羥基苯并三唑(HOBt)。

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物3的摩爾比值優選1～5，進一步優選2～4，例如2.6。