[發(fā)明專利]維帕他韋、其中間體及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710919762.5
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107573355B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 應(yīng)述歡;皮紅軍;公緒棟;于沖沖
• 申請（專利權(quán)）人: 上海博志研新藥物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;C07D405/14;C07D405/12
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• 代理人: 暫無信息

1.一種維帕他韋1的制備方法，其特征在于其包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，堿、催化劑和縮合劑存在的條件下，將化合物3與MOC-L-纈氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到維帕他韋1即可；

所述的堿為有機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺；所述的催化劑為1-羥基苯并三唑；所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽。

2.如權(quán)利要求1所述的維帕他韋1的制備方法，其特征在于：

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑為極性有機(jī)溶劑；

和/或，

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物3的摩爾比值為1～5；

和/或，

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的縮合劑與所述的化合物3的摩爾比值為1～5；

和/或，

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的堿與所述的化合物3的摩爾比值為1～5；

和/或，

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度為-5℃～30℃；

和/或，

在所述的維帕他韋1的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的時間為5小時～24小時；

和/或，

所述的維帕他韋1的制備方法，采用以下反應(yīng)步驟：將化合物3和堿依次加入MOC-L-纈氨酸、催化劑、縮合劑與有機(jī)溶劑形成的混合物中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到維帕他韋1即可。

3.如權(quán)利要求1所述的維帕他韋1的制備方法，其特征在于：所述的維帕他韋1的制備方法進(jìn)一步包括化合物3的制備方法，其包括以下步驟：將化合物4與酸進(jìn)行脫氨基保護(hù)基的反應(yīng)，得到所述的化合物3即可；

P為氨基保護(hù)基。

4.如權(quán)利要求3所述的維帕他韋1的制備方法，其特征在于：

P為叔丁氧羰基、芐氧羰基或?qū)妆交酋；?/p>

和/或，

所述的化合物3的制備方法在溶劑中或無溶劑的條件下進(jìn)行；

和/或，

在所述的化合物3的制備方法中，所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸；

和/或，

在所述的化合物3的制備方法中，所述的酸與所述的化合物4的摩爾比值為1～20；

和/或，

在所述的化合物3的制備方法中，所述的脫氨基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為40℃～70℃；

和/或，

在所述的化合物3的制備方法中，所述的脫氨基保護(hù)基的反應(yīng)的時間為1小時～10小時；

和/或，

所述的化合物3的制備方法，采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，加入溶劑，攪拌，過濾，固體懸浮于有機(jī)溶劑中調(diào)節(jié)pH為11-12，洗滌、除去溶劑得到純化后的化合物3即可。

5.如權(quán)利要求3所述的維帕他韋1的制備方法，其特征在于：所述的維帕他韋1的制備方法進(jìn)一步包括化合物4的制備方法，其包括以下步驟：保護(hù)氣體保護(hù)下，有機(jī)溶劑中，將化合物5與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到所述的化合物4即可；

其中，P的定義如權(quán)利要求3或4所述。