[發(fā)明專利]一種三唑并吡嗪類化合物的新應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710916627.5
• 申請(qǐng)日: 2017-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107693523A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉蒙蒙;許磊;孔韌;常珊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇理工學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P35/00;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙)32231
• 代理人: 劉娟娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種小分子化合物的醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域

背景技術(shù)

AKR1B10屬于醛酮還原酶超家族(Aldo-keto Reductase，AKR)的成員，AKR是煙酰胺嘌呤二核苷酸NAD(P)(H)依賴的氧化還原酶，主要催化醛或者酮的羰基還原成一級(jí)或者二級(jí)醇，是體內(nèi)一級(jí)代謝酶。研究發(fā)現(xiàn)，AKR1B10在多種腫瘤組織和細(xì)胞中異常表達(dá)：在84％的鱗狀細(xì)胞肺癌(squamous cell pulmonary carcinomas)，70％的胰腺癌(pancreatic adenocarcinomas)及54％的有潛在肝硬化和病毒性肝炎的早期肝癌中過(guò)表達(dá)；另外，在子宮癌、膽管癌、胰腺癌、早期胃癌和食管癌腫瘤組織中，AKR1B10的表達(dá)水平上調(diào)。實(shí)驗(yàn)表明，AKR1B10表達(dá)上調(diào)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。從220例乳腺癌患者的25年完整臨床病理研究中觀察到：AKR1B10的表達(dá)水平與腫瘤組織大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度是正相關(guān)的，而與患者生存期呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。siRNA介導(dǎo)的AKR1B10基因沉默可抑制肝癌HCC細(xì)胞、大腸癌、肺癌和乳腺癌BT-20細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可抑制乳腺癌雌裸鼠和肝癌移植小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。AKR1B10可以催化多種醛酮類化合物，包括芳香醛(aromatic aldehydes)，甲基乙二醛(methylglyoxal)，4-羥基壬烯醛(4-Hydroxynonenal)，反式-2-己醛(trans-2-hexanal)等化合物。這些羰基類化合物具有高度親電性，可以與蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子結(jié)合，形成非特異性共價(jià)修飾耦合物，引起蛋白質(zhì)功能紊亂和DNA損傷，導(dǎo)致病理反應(yīng)。

由于AKR1B10在腫瘤組織中異常表達(dá)、促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)又具有被分泌到細(xì)胞外的特異性分泌機(jī)制，被認(rèn)為是潛在的抗癌靶標(biāo)和癌癥診斷標(biāo)記物，因此積極尋找和設(shè)計(jì)新的AKR1B10抑制劑的腫瘤藥物具有重要的理論意義和實(shí)際價(jià)值。目前，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的AKR1B10抑制劑如多酚類、五環(huán)三萜類和倒捻子素類化合物，以及內(nèi)源性甾體激素類，膽汁酸及其代謝產(chǎn)物等對(duì)AKR1B10有較強(qiáng)的抑制能力。甲酸類非甾體抗炎藥對(duì)AKR1B10有一定的抑制能力和明顯的AKR1B1選擇性。基于AKR1B10/tolrestat結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法得到的色烯-3-甲酰胺類化合物和2-苯基亞氨基苯并吡喃類是已知活性最高的AKR1B10抑制劑(最小IC₅₀值為6nM)，但對(duì)AKR1B1也有高度抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述情況，本發(fā)明提供了一種小分子化合物——7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮或其可藥用鹽在制備用于治療與AKR1B10相關(guān)的癌癥疾病的藥物中的用途，其中所述7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮的結(jié)構(gòu)式如下：

式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備抑制AKR1B10活性藥物中的應(yīng)用

本發(fā)明所述藥學(xué)可接受的鹽7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸中的一種或兩種以上形成的藥學(xué)上可接受的鹽，該鹽為酸加成鹽。

本發(fā)明所述無(wú)機(jī)酸優(yōu)選為鹽酸、磷酸和硫酸。

本發(fā)明所述有機(jī)酸優(yōu)選為醋酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富馬酸和酒石酸。

本發(fā)明還提供一種藥物，該藥物由7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑組成,所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

本發(fā)明所述的藥物在制備抑制AKR1B10活性藥物可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。