[發明專利]一種葉酸受體介導、光激發光敏藥物偶聯物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710912938.4
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN109568593A
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發明（設計）人: 葉衍銘;鄒志楊;葉瑩;朱行倩
• 申請（專利權）人: 葉衍銘
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/60;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
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本發明屬于高分子藥物技術領域，具體涉及一種葉酸受體介導、光激發光敏藥物偶聯物及其制備方法。首先將葉酸與氨基聚乙二醇進行酰胺化反應，然后與血卟啉HPD進行酰胺化反應，獲得具有葉酸受體靶向光激發血卟啉基團的聚乙二醇柔性鏈偶聯。本發明制備所得的偶聯物，能夠通過葉酸受體介導靶向腫瘤細胞，經過內吞進入細胞，加快血卟啉腫瘤細胞內的積蓄，經特定波長紫光或紅光照射，可以進行精準診斷和治療；同時本發明為制備靶向血卟啉熒光分子藥物偶聯物提供了一種簡單而有效的途徑。

技術領域

本發明屬于高分子藥物技術領域，具體涉及一種葉酸受體介導，光激發光敏 藥物偶聯物及其制備方法。

背景技術

光激發的血卟啉光敏藥物是癌癥診斷和治療的一類新藥，通過紫光照射可激 發熒光，通過熒光檢測，可以用癌癥早期診斷。它也可以通過光動力學療法對癌 癥進行治療，且其治療優于傳統的手術、放療和化療三大治療腫瘤手段許多，它 對癌組織都具有非常強的選擇性，對正常組織的損傷很小。原因是這種血卟啉藥 物注入體內1h后，各組織中放射性含量達高峰，組織分布順序為肺＞肝＞腎＞血＞ 胃＞腸＞脾＞心＞肌肉＞胸腺＞腦＞骨，腫瘤中的含量為以上12種組織中的第89位； 到72h，腫瘤組織的含量上升到第5位。注射本品5h后，總排泄量占注射量的 73.29％，d 11為91％。由此見可，這藥物注入人體后到達腫瘤中不是最高的， 通過72h的代謝排泄后，由于腫瘤組織對血卟啉光敏藥物親合力高，有潴留作用， 才能形成腫瘤的貯存高于周邊正常組織，在診斷和治療中才能起到選擇性治療作 用，而在這光敏藥物在形成腫瘤組織濃度比正常組織高，是經過48h＝72h的漫長 的排泄過程，在這過程中正常組織的藥物含量是非常高，對人體產生光毒性自然 是大的，為此通過接受治療患者要在暗室中避光一個月時間，極其不方便。

本發明就針對這類藥物在癌癥診斷和治療所存在問題，采用受體靶向策略， 發明出一種能快速在特定腫瘤組織中達到有效光敏藥物診斷及治療濃度的受體 靶向新型偶聯物，將把光激發的光敏藥物與葉酸受體偶聯，一旦注入人體內，就 能與FR特異性結合，選擇性濃集于FR表達豐富的組織，通常來說許多惡性腫瘤 都存在FR豐富表達。在這FR在靶組織和非靶組織分布的顯著性差異，FR介導 的偶聯物可獲得靶組織與正常組織高對比度的濃度差異，故能對病變進行診斷、 定位及治療效。由此看來本發明的受體靶向新型偶聯物能為改變以往在癌癥診斷 和治療中所使用血卟啉類光敏藥物，利用效率不高，有80％沒能利用以上排泄 體外的缺陷，藥物能高效快速投放在腫瘤中，正常組織殘留小，光毒副作用小，在治療時中也無需暗室進行避光。因此這種葉酸受體介導靶向、光(紫光、紅雙 光子)激發的光敏藥物偶聯物，在臨床應用中將會具有廣泛發展前景。

目前尚未見到此類葉酸受體介導靶向光敏藥物偶聯物的文獻報道。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種葉酸受體介導靶向、光(紫光、紅光)激發的 光敏藥物偶聯物。

本發明的另一個目的是提供所述偶聯物的制備方法。

本發明的目的通過一下技術方案來予以實現：

提供一種葉酸受體介導、光激發的光敏藥物偶聯物，其結構通式：

其中：FA為葉酸，PEG為分子量范圍500～5000Da的聚乙二醇。

所述一種葉酸受體介導、光激發光敏藥物偶聯物的制備步驟：

(1)將葉酸與雙端氨基聚乙二醇反應，得到葉酸功能化的單端氨基聚乙二醇；

(2)將葉酸功能化的單端氨基聚乙二醇與反應得到主鏈末端含有血卟啉的聚乙二醇；