[發明專利]一種透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710912122.1
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107722140B
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 吳雁;李憲磊;王絢;陳龍
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K9/107;A61K47/36;A61K41/00;A61K49/22
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

本發明涉及一種二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物及其制備方法和應用。所述聚合物是由透明質酸通過胱胺二鹽酸鹽與膽固醇氯甲酸酯相互反應和獲得的。該聚合物具有生物相容性好，生物降解性好，毒性低。相對于正常細胞，大部分癌細胞表面會特異性表達透明質酸靶向的受體，因此該聚合物作為抗癌藥物載體能夠很好的靶向癌細胞，減少藥物的利用度和對其他器官組織的毒副作用。同時由于胱胺二鹽酸鹽上的二硫鍵能夠被癌細胞內高表達的谷胱甘肽特異性降解，因此該聚合物作為抗癌藥物載體具有智能響應釋放的特點，同時還具有穩定性好，體內循環時間長等特點。

技術領域

本發明屬于高分子聚合物的制備技術領域，尤其涉及一種二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

透明質酸(hyaluronic acid，HA)是一種生物相容性好、體內易降解、毒性小的高分子化合物，其基本機構是由兩個雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的大型多糖類。其在人體內大量普遍分布，水溶性良好，具有高度粘彈性、可塑性、獨特的流變學特性以及良好的生物相容性，可以在透明質酸酶的作用下水解，是一種理想的生物醫用高分子材料。同時，透明質酸還可以特異性靶向腫瘤細胞高表達的CD44受體，因此已經被廣泛用于癌癥的治療，將HA設計成靶向藥物的載體。

膽固醇氯甲酸酯(Cholesterylchloroformate)又被稱為膽甾醇氯代甲酸酯，脂溶性分子，是膽固醇的一種衍生物，膽固醇廣泛存在于人體內，尤以腦及神經組織中最為豐富，在腎、肝、脾、膽汁及皮膚中含量最高。膽固醇是動物組織細胞所不可缺少的重要物質，它不僅是生物體合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料，同時還是形成細胞膜的重要組成成分，因此，以膽固醇氯甲酸酯作為載體的納米藥物在跨越細胞膜屏障時具有較強的穿透能力，因而也被廣泛應用于納米藥物載體的合成中。

胱胺二鹽酸鹽是一種可以被谷胱甘肽還原的小分子，其作為納米藥物載體的一部分被運輸到細胞內后，由于細胞內高濃度的谷胱甘肽，其中二硫鍵發生還原反應被斷開，使納米結構解體，釋放載體中包覆的小分子藥物，因此，胱胺二鹽酸鹽已經作為一種納米結構的開關被廣泛應用于納米藥物的設計與研發中。

IR-780碘化物作為一種小分子藥物，由于其本身的熒光特性及光聲成像的效果，因此可以用來研究藥物在疾病部位的藥物釋放及積累行為，作為一種成像診斷分子探針被廣泛研究，同時由于其具有光動力治療和光熱治療的效果，因此被廣泛應用于基礎科學研究之中。但是由于IR-780碘化物是一種疏水性的分子，因此很難直接應用到體內。因此IR-780在應用之前，需要對其進行親水改造。

同時具有親水和疏水端的兩親性聚合物，其分子在特定溶劑中具有較強的自組裝能力，能夠形成穩定的膠束，通過與小分子藥物相互作用，膠束可具有藥物儲存及控制釋放的功能。因此，研究二硫鍵連接的同時具有親水和疏水端的兩親性聚合物具有重要的應用價值。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種響應靈敏度高，靶向釋放，可降解，毒性低的具有兩親性的二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物。

本發明的第二個目的是提供二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物作為藥物載體的應用。

本發明的第四個目的是提供二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯聚合物作為藥物載體包載IR780形成納米顆粒的制備方法。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種二硫鍵連接的透明質酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物，其結構如式I所示，

其中，x為3-6的整數，y為12-24的整數，x與y的比例為1:2-8。