[發(fā)明專利]一種透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯聚合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710912122.1
• 申請(qǐng)日: 2017-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN107722140B
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳雁;李憲磊;王絢;陳龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家納米科學(xué)中心
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;A61K9/107;A61K47/36;A61K41/00;A61K49/22
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

1.一種刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，為納米顆粒，具有規(guī)整的圓球性結(jié)構(gòu)，粒徑為150-250nm，分散指數(shù)為0.220-0.318；

所述刺激響應(yīng)型藥物輸送載體包括：二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物及其包載的IR780藥物；其中，所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物與所述IR780藥物的質(zhì)量比為10/1-20/1；

所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物的結(jié)構(gòu)如式I所示，

其中，x為3-6的整數(shù)，y為12-24的整數(shù)，x與y的比例為1:2-8。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述粒徑為200-210nm。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物的重均分子量為7500-13700Da。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物的重均分子量為11800-13000Da。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物的分散指數(shù)為0.18-0.19。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物的制備方法包括如下步驟：

(a)有機(jī)胺和胱胺二鹽酸鹽在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到胱胺；

(b)膽固醇氯甲酸酯與胱胺在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到膽固醇氯甲酸酯-胱胺；

(c)在第三有機(jī)溶劑中，膽固醇氯甲酸酯-胱胺與透明質(zhì)酸在酰胺化活化劑的作用下得到透明質(zhì)酸-胱胺-膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，步驟(a)中，所述反應(yīng)是先在0℃條件下攪拌2.5-3.5h，再恢復(fù)至室溫反應(yīng)得到胱胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，步驟(b)中，將膽固醇氯甲酸酯先溶于第二有機(jī)溶劑中，再將含有膽固醇氯甲酸酯的溶液逐滴加入到胱胺 溶液中，并在室溫下攪拌；反應(yīng)完成后，水洗，除去有機(jī)溶劑，烘干。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，步驟(c)中，將透明質(zhì)酸置于第三有機(jī)溶劑中，超聲使其完全溶解；再將步驟(b)所得產(chǎn)物膽固醇氯甲酸酯-胱胺加入到含透明質(zhì)酸的溶液中，超聲使其完全溶解；加入酰胺活化劑，室溫下反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束之后，除去有機(jī)溶劑，透析，凍干，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的刺激響應(yīng)型藥物輸送載體，其特征在于，所述酰胺活化劑為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺按質(zhì)量比1:1的混合物。

11.權(quán)利要求1-10任一所述刺激響應(yīng)型藥物輸送載體的制備方法，其特征在于，包括：

(1)將二硫鍵連接的透明質(zhì)酸膽固醇氯甲酸酯梳型聚合物溶于水中，先保持非溶解狀態(tài)；

(2)將含IR780的三氯甲烷溶液加入步驟(1)所得混合物中，溶解；

(3)將步驟(2)所得混合液進(jìn)行超聲處理，之后除去三氯甲烷，離心，取上清液，即得；

其中，步驟(2)中，含IR780的三氯甲烷溶液的濃度為1mg/ml；

其中，步驟(3)中，超聲條件為：功率設(shè)置為95-105W，超聲開1-2s，超聲關(guān)2-3s，超聲時(shí)間總計(jì)4-8min。