[發(fā)明專利]自體真皮成纖維細(xì)胞的劑量單位調(diào)配物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710907274.2
• 申請(qǐng)日: 2011-05-05
• 公開（公告）號(hào): CN107812014B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·馬斯洛斯基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 卡斯?fàn)柨死锟松锟茖W(xué)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C12N5/071
• 分類號(hào): C12N5/071
• 代理公司: 北京易光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11596
• 代理人: 耿曉兵

劑量單位由自體細(xì)胞療法產(chǎn)品組成，所述產(chǎn)品由針對(duì)待治療的每個(gè)個(gè)體所生長的成纖維細(xì)胞構(gòu)成。使用現(xiàn)行良好制造規(guī)范(CGMP)和標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)程序從每個(gè)個(gè)體自身皮膚的活檢體生長的自體成纖維細(xì)胞的懸浮液在含有具有至少98％成纖維細(xì)胞純度以及至少85％成活力的低溫保存的成纖維細(xì)胞或其前驅(qū)體的小瓶中供應(yīng)，用于以1.0?2.0×107個(gè)細(xì)胞/毫升的濃度投予1到6mL、優(yōu)選2mL的細(xì)胞。當(dāng)注射到鼻唇溝皺紋(鼻側(cè)上延伸到嘴角的皺褶)中時(shí)，認(rèn)為自體成纖維細(xì)胞會(huì)增加細(xì)胞外基質(zhì)組分(包括膠原蛋白)的合成，從而減輕這些皺紋的嚴(yán)重程度。已證實(shí)投藥劑量和時(shí)機(jī)對(duì)達(dá)成臨床上顯著的成果至關(guān)重要。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明關(guān)于經(jīng)過分離和制備的自體真皮成纖維細(xì)胞的劑量單位調(diào)配物，其用于在一個(gè)部位注射以供修復(fù)和/或長期改善人類個(gè)體的皮膚和軟組織缺陷。

背景技術(shù)

如美國專利第5,591,444號(hào)、第5,660,850號(hào)、第5,665,372號(hào)以及第5,858,390號(hào)中所述，個(gè)體皮膚中的美容和審美缺陷可以通過將自體真皮成纖維細(xì)胞的懸浮液注射到較鄰近于缺陷的真皮和皮下組織中來矯正。可以通過此方法矯正的典型缺陷包括皺皮、萎縮紋、凹陷性瘢痕、非外傷來源的皮膚凹陷、由尋常痤瘡引起的瘢痕以及唇部發(fā)育不全。所述細(xì)胞與個(gè)體組織相容，優(yōu)選地通過培養(yǎng)從個(gè)體獲取的活檢標(biāo)本而得到，并且已通過在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中繼代培養(yǎng)而擴(kuò)增。

將材料(“注射物(injectate)”)注射到體內(nèi)并且尤其注射到面部以產(chǎn)生美學(xué)效果從接近十九世紀(jì)開始。舉例來說，注射石蠟來矯正面部輪廓缺陷在第I次世界大戰(zhàn)之前多年中享有一段短暫的接受期。然而，并發(fā)癥和長期結(jié)果不能令人滿意的性質(zhì)導(dǎo)致放棄了實(shí)施。可注射硅酮的可用性使得這些事件在1960年代早期開始實(shí)質(zhì)上重現(xiàn)。專門制造的“醫(yī)用級(jí)”硅酮溶液，例如道康寧(Dow Corning)MDX 4.4011，已在美國的許多經(jīng)過批準(zhǔn)的測(cè)試中心在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以使用。并發(fā)癥，如對(duì)硅酮的局部和全身反應(yīng)、注射物遷移以及局部組織崩塌，限制了硅酮注射液的使用。通過注射非生物性材料而獲得的不良結(jié)果促使嘗試使用外來蛋白質(zhì)(尤其牛膠原蛋白)作為注射物。雖然未經(jīng)過加工的牛膠原蛋白對(duì)于注射到人體內(nèi)來說具有過度免疫原性，但是通過酶促降解而去除牛膠原蛋白的C端和N端肽會(huì)得到一種材料(“去端肽膠原蛋白(atelocollagen)”)，如果患者經(jīng)過預(yù)篩選以排除那些具有免疫反應(yīng)性的患者，那么所述材料可按有限量使用。雖然被廣泛使用，但是所述材料與約90％的個(gè)體中產(chǎn)生抗牛抗體以及約1-3％的個(gè)體中的明顯免疫并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。德魯斯特F.(DeLustro,F.)等人,1987,整形與改造外科學(xué)(Plastic and Reconstructive Surgery)79:581。呈溶液形式的去端肽膠原蛋白經(jīng)證實(shí)不能完全令人滿意，這是因?yàn)樗霾牧显谙鄬?duì)較短時(shí)間內(nèi)被個(gè)體從注射部位吸收而不被主體材料替換。通過戊二醛交聯(lián)、隨后通過細(xì)篩過濾并剪切來延長在體內(nèi)的滯留。然而，增加以及不規(guī)律的粘度使得所述材料難以使用。完全來源于個(gè)體自身組織樣品的注射用的人類膠原蛋白是可用的，但是沒有證據(jù)表明人類膠原蛋白注射液比牛膠原蛋白注射液更持久。

這些問題通過開發(fā)自體成纖維細(xì)胞制劑來解決。然而，有了問題的解決方案并不代表有了已通過反復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證并通過臨床試驗(yàn)確認(rèn)，并且已遵照美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)的要求制造并包裝，按規(guī)定劑量穩(wěn)定存儲(chǔ)的產(chǎn)品。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)在于提供自體真皮成纖維細(xì)胞的規(guī)定劑量單位調(diào)配物，用于注射到患者體內(nèi)以供修復(fù)和長期改善皮膚缺陷。

本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)在于提供含有干細(xì)胞、前驅(qū)細(xì)胞或部分分化的細(xì)胞的劑量單位調(diào)配物，其可用于修復(fù)和長期改善皮膚缺陷。

發(fā)明內(nèi)容