[發(fā)明專利]胎盤樣硫酸軟骨素A靶向運載體系及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710906204.5
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN109568596B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設計）人: 范秀軍;張保珍;肖仲琳;陳指龍;張鍵
• 申請（專利權）人: 中國科學院深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K7/08;A61K47/64;A61K47/69;A61K45/00;A61P35/00;A61K49/00;A61K49/04;A61K49/18;A61K49/22
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;熊永強

本發(fā)明提供了一種胎盤樣硫酸軟骨素A靶向運載體系，所述靶向運載體系包括藥物載體及其負載的目標投遞物，其中，所述藥物載體為靶向胎盤樣硫酸軟骨素A的多肽共價連接的無機納米材料，所述無機納米材料包括氧化石墨烯、氧化碳納米管、羧基化的磷烯、羧基化的介孔硅，或氨基化的介孔硅；所述多肽的氨基酸序列選自SEQ ID NO:1?SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一種或多種。該靶向運載體系能特異地靶向到胎盤樣硫酸軟骨素A不恰當表達的組織。本發(fā)明還提供了該靶向運載體系的制備方法和應用。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物載體技術領域，特別涉及一種胎盤樣硫酸軟骨素A靶向運載體系及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，目前，惡性腫瘤的治療包括手術、化療和放療，其中化學藥物治療是目前腫瘤的常用治療方法。但大多數(shù)抗腫瘤藥物缺少對腫瘤細胞的特異性，在化療殺死腫瘤細胞的同時也會殺傷正常細胞，毒副作用較大。設計和構建能夠特異性識別腫瘤的給藥體系，可以提高對腫瘤靶組織的專屬給藥性，減小對正常細胞的毒副作用。

無機納米材料(如碳納米管、石墨烯、介孔硅等)自發(fā)現(xiàn)以來就以其獨特的性質吸引廣大研究者的目光，目前，這些無機碳納米材料被用作生物醫(yī)藥領域中的藥物載體，主要是利用它們優(yōu)越的細胞穿透能力，且能較多地攜帶藥物等生物活性物質。但是這些無機碳納米材料也不能靶向性地高效到達腫瘤部位。

硫酸軟骨素(CS)是共價連接在蛋白質上形成蛋白聚糖的一類糖胺聚糖。硫酸軟骨素廣泛分布于動物組織的細胞外基質和細胞表面，發(fā)揮著重要生理功能。雖然硫酸軟骨素的多糖骨架簡單，但就硫酸化程度、硫酸基和兩種差異向異構糖醛酸在鏈內的分布來說，存在較大的差異。硫酸軟骨素的精細結構決定著其功能的特異性，以及與多種蛋白質分子的相互作用。

胎盤樣硫酸軟骨素A(pl-CSA)屬于糖胺聚糖家族，其為附著至蛋白聚糖的、交替的氨基糖和己糖醛酸殘基的直鏈聚合物，其糖基化模式與常規(guī)硫酸軟骨素不同。早期研究指出pl-CSA是造成胎盤中瘧原蟲感染的紅細胞隔離的原因；2015年Ali Salanti等人在《Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria Protein》中指出，pl-CSA在多種癌細胞中表達，為癌癥的治療指明了新的方向。然而pl-CSA的特異性受體是未知的，目前沒有文獻報道能與pl-CSA特異性結合的受體、運載體系等，更沒有靶向pl-CSA的無機碳納米材料作為藥物載體的報道。

發(fā)明內容

鑒于此，本發(fā)明提供了一種對pl-CSA靶向的運載體系及其制備方法和應用。所述靶向運載體系的穩(wěn)定性好，對pl-CSA不恰當表達相關的組織的靶向識別能力好，有望提高所負載藥物對腫瘤等靶組織的靶向效應，可用于對pl-CSA的不恰當表達相關的疾病的診斷、治療。

第一方面，本發(fā)明提供了一種胎盤樣硫酸軟骨素A靶向運載體系，所述靶向運載體系包括藥物載體及其負載的目標投遞物，其中，所述藥物載體為靶向胎盤樣硫酸軟骨素A的多肽共價連接的無機納米材料，所述無機納米材料包括氧化石墨烯、氧化碳納米管、羧基化的磷烯、羧基化的介孔硅或氨基化的介孔硅；所述多肽的氨基酸序列選自SEQ ID NO:1-SEQID NO:3所示的氨基酸序列中的一種或多種。

本發(fā)明中，所述多肽可以是如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或如SEQ ID NO:3所示的一種序列，也可以如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示序列的多種。

優(yōu)選地，所述無機納米材料與所述多肽的質量比為1:(5～30)。在此比例下，多肽對無機納米材料的接枝率較高且用量較少。

在本發(fā)明一實施方式中，所述無機納米材料為直徑為50-500nm的氧化多壁碳納米管和直徑為1-100nm的氧化單壁碳納米管中的至少一種。

在本發(fā)明另一實施方式中，所述無機納米材料為直徑為80-150nm的羧基化的介孔硅，所述羧基化的介孔硅的孔徑為2-50nm。