[發明專利]一種調節性T細胞的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201710905472.5
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN107519202A
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 孫啟全;鄭頌國;廖濤;薛有求;趙大強;李思雯
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第三醫院
• 主分類號: A61K35/17
• 分類號: A61K35/17;A61P13/12;A61P37/06;C12N5/0783
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

技術領域

本發明屬于分子生物和生物醫藥領域，具體涉及一種調節性T細胞的制備方法及其應用。

背景技術

腎移植是目前治療終末期腎病的首選方法(R.A.Wolfe,V.B.Ashby,E.L.Milfordet al.Comparison of mortality in all patients on dialysis,patients on dialysis awaiting transplantation,and recipients of a first cadaveric transplant.N Engl J Med，1999，341(23)：1725-1730)。新型免疫抑制劑的出現明顯降低了T細胞介導的移植腎排斥，但是抗體介導的排斥(AMR)發生率仍然高居不下而且已經證實為移植腎失功的首要原因(A.Djamali,D.B.Kaufman,T.M.Elliset al.Diagnosis and management of antibody-mediated rejection:current status and novel approaches.Am J Transplant，2014，14(2)：255-271；C.Gosset,C.Lefaucheur,D.Glotz.New insights in antibody-mediated rejection.Curr Opin Nephrol Hypertens，2014，23(6)：597-604；J.Sellarés,D.G.de Freitas,M.Mengelet al.Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure:The Dominant Role of Antibody-Mediated Rejection and Nonadherence.American Journal of Transplantation，2012，12(2)：388-399)。在移植腎受者中，30-50％的急性排斥和超過60％的晚期移植腎功能喪失與抗體有關(C.Gosset,C.Lefaucheur,D.Glotz.New insights in antibody-mediated rejection.Curr Opin Nephrol Hypertens，2014，23(6)：597-604；J.Sellarés,D.G.de Freitas,M.Mengelet al.Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure:The Dominant Role of Antibody-Mediated Rejection and Nonadherence.American Journal of Transplantation，2012，12(2)：388-399；C.Lefaucheur,A.Loupy,D.Vernereyet al.Antibody-mediated vascular rejection of kidney allografts:a population-based study.Lancet，2013，381(9863)：313-319)。目前普遍認為，AMR是由受體B細胞分泌的抗供體特異性抗體(DSA)所致。DSA與移植腎血管內皮細胞表面抗原結合后，通過經典途徑激活補體，形成膜攻擊復合物損傷移植腎。另外，C3a、C5a等趨化因子招募巨噬細胞、T細胞、NK細胞等炎癥細胞浸潤，損傷移植腎(WM Rd Baldwin,A.Valujskikh,R.L.Fairchild.Mechanisms of antibody-mediated acute and chronic rejection of kidney allografts.Curr Opin Organ Transplant，2016，21(1)：7-14)。因此目前防治AMR的策略主要是去除DSA及阻斷DSA引發的補體激活效應，包括血漿置換、免疫吸附、清除B細胞及漿細胞、阻斷補體末端通路等(P.S.Macklin,P.J.Morris,S.R.Knight.A systematic review of the use of rituximab for desensitization in renal transplantation.Transplantation，2014，98(8)：794-805；T.Abe,D.Ishii,V.Gorbachevaet al.Anti-huCD20antibody therapy for antibody-mediated rejection of renal allografts in a mouse model.Am J Transplant，2015，15(5)：1192-1204；M.Wahrmann,M.Haidinger,G.F.Kormocziet al.Effect of the proteasome inhibitor bortezomib on humoral immunity in two presensitized renal transplant candidates.Transplantation，2010，89(11)：1385-1390；J.A.Robinson,R.M.Radvany,M.G.Mullenet al.Plasmapheresis followed by intravenous immunoglobulin in presensitized patients awaiting thoracic organ transplantation.Ther Apher，1997，1(2)：147-151)。然而目前臨床治療移植腎AMR的效果總體欠佳，急性AMR一旦發生，15-20％的受者將在1年內發生移植腎失功事件；無論能否通過目前的抗排斥治療逆轉，有超過40％的急性AMR患者將繼續進展為慢性AMR，而一旦診斷慢性AMR，5年移植腎存活率往往低于50％(A.Djamali,D.B.Kaufman,T.M.Elliset al.Diagnosis and management of antibody-mediated rejection:current status and novel approaches.Am J Transplant，2014，14(2)：255-271；Qiquan Sun,Yang Yang.Late and Chronic Antibody-Mediated Rejection:Main Barrier to Long Term Graft Survival.Clinical and Developmental Immunology，2013，2013：1-7；M.H.Levine,P.L.Abt.Treatment options and strategies for antibody mediated rejection after renal transplantation.Semin Immunol，2012，24(2)：136-142)。因此，尋找AMR更有效的防治方法勢在必行。