[發明專利]一種通過邁克爾加成引發的不對稱環丙化合成手性三元碳環核苷的方法

有效

• 申請號: 201710903922.7
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107602559B
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發明（設計）人: 謝明勝;郭海明;趙國鋒;李建平;王東超;王海霞
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40;C07D473/34;C07D473/30;C07D473/38;C07D473/00
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 龐慶芳

本發明公開了一種通過邁克爾加成引發的不對稱環丙化合成手性三元碳環核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。以α?嘌呤取代的丙烯酸酯和溴代乙酸叔丁酯為原料，在奎寧衍生的手性胺催化反應后得到手性環丙烷碳環嘌呤核苷，反應對映選擇性好，收率中等至優秀。

技術領域

本發明涉及手性碳環嘌呤核苷的合成方法，具體涉及一種通過邁克爾加成引發的不對稱環丙化合成手性三元碳環核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。

背景技術

手性環丙烷碳環嘌呤核苷類化合物具有廣泛的生理活性，比如Besifovir,MBX1616和A5021都表現出來很高的藥物活性(參考：Boutureira,O.；Matheu,M.I.；Díaz,Y.；Castillón,S.Chem.Soc.Rev.2013,42,5056)。例如，目前已知的LB80317、LB80380和A-5021，都是通過一個環丙烷與一個?；噙B，并展現出良好的抗病毒活性，已經分別用于二期臨床試驗治療乙肝病毒和單純皰疹病毒，同時不同構型的化合物也會產生藥用效果(參考：Vince,R.；Hua,M.J.Med.Chem.1990,33,17和Oh,C.H.；Hong,J.H.,NucleosidesNucleotides.2007,26,403)。此構筑具有手性的環丙烷嘌呤核苷類似物具有很廣泛的研究前景和意義。

傳統構筑手性環丙烷的途徑有兩種。第一種途徑是通過精心設計合成手性三元碳環，在三元碳環上引入氨基，從氨基出發構筑嘌呤堿基或者嘧啶堿基，從而形成手性的三元碳環核苷。第二種途徑是通過多步設計，在嘌呤堿基進行多步合成，然后在手性銠催化劑的作用下形成分子內的環丙烷化反應。但是這兩種方法構筑環丙烷核苷衍生物的方法過于繁瑣，合成成本較高。相對來說，選用低成本的，廉價易得的原料來制備手性環丙烷碳環核苷的方法，具有很高的價值。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2為原料，在奎寧衍生的手性胺類催化劑的作用下合成手性環丙烷碳環核苷類化合物。該方法為合成手性環丙烷碳環核苷類化合物提供了一種簡便、廉價、高效的途徑。

一種不對稱環化反應合成手性環丙烷碳環嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步驟：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2為原料，加入溶劑和堿，在奎寧衍生的手性胺催化劑存在下，反應得到手性三元碳環嘌呤核苷3或其對映異構體，反應方程式如下：

其中，R¹代表下列基團中的一種：Cl、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、H、Ph、丙硫基、哌啶、嗎啉、吡咯；R²代表下列基團中的一種：Cl、H；R³代表下列基團中的一種：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基；R⁴代表下列基團中的一種：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基；

進一步地，在上述技術方案中，所述奎寧衍生的手性胺催化劑母體結構取自手性奎寧，每種催化劑都包括R型和S型兩種，催化劑具體結構如下：

進一步地，在上述技術方案中，所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、溴代乙酸叔丁酯2、手性胺類催化劑的摩爾比為1:1-2:0.05-0.20。

進一步地，在上述技術方案中，反應堿選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、磷酸鉀、碳酸銀。堿與α-嘌呤取代的丙烯酸酯1的摩爾比為1:1-2。

進一步地，在上述技術方案中，反應溶劑選自所述溶劑選自乙腈、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二惡烷、二氯甲烷、乙醚或氯仿一種或幾種。優選乙腈、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或二氯甲烷與乙腈的混合溶劑。

進一步地，在上述技術方案中，反應溫度選自-10℃至30℃。

進一步地，在上述技術方案中，整個反應過程無需在惰性氣體保護下操作。