[發(fā)明專利]一種不對稱[3+2]環(huán)化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法

有效

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• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107698590B
• 公開（公告）日: 2020-02-18
• 發(fā)明（設計）人: 郭海明;黃可心;謝明勝;王東超;張齊英;王海霞;渠桂榮
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40;C07D473/34;C07D473/30;C07D473/38;C07D473/00
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 龐慶芳

本發(fā)明公開了一種不對稱[3+2]環(huán)化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中不對稱合成領域。以α?嘌呤取代的丙烯酸酯和MBH碳酸酯為原料，以手性SITCP為催化劑，反應后得到手性五元碳環(huán)核苷類化合物，反應非對映選擇性和對映選擇性好，收率高達93％。

技術領域

本發(fā)明涉及手性碳環(huán)嘌呤核苷的合成方法，具體涉及一種不對稱 [3+2]環(huán)化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。

背景技術

手性五元碳環(huán)嘌呤核苷類化合物具有廣泛的生理活性，比如 Abacavir,Entecavir and Carbovir可以分別用于治療HIV和HBV。其他的手性五元碳環(huán)環(huán)核苷如：Noraristeromycin、Aristeromycin、Neplanocin A和HNPA具有不同的藥物活性。同時，手性類化合物的產物構型對其生物活性具有非常大的影響，所以合成、制備光學純的手性化合物并對其進行一些生理藥理活性的測試、研究具有較大的應用前景和意義。

傳統(tǒng)的構建手性五元碳環(huán)核苷的有兩種途徑。第一種途徑是先精心設計一個經多步反應得到的具有立體構型的并含有不同官能團的手性碳環(huán)，然后與嘌呤或者嘧啶的堿基通過化學的方法連接起來，從而形成手性的五元碳環(huán)核苷，引入手性碳環(huán)的方法主要有親核取代反應、環(huán)氧化合物的開環(huán)反應、Mitsunobu反應和鈀催化的烯丙基的偶聯(lián)反應等四種方法。第二種途徑是在上述所說的手性五元環(huán)上引入一個氨基，從氨基出發(fā)構筑嘌呤或嘧啶堿基，從而合成手性碳環(huán)核苷類化合物。但是兩種途徑都是需要當量的手性源，經過多步反應，才能合成手性五元碳環(huán)核苷。且手性底物相對難以制備、成本較高。相對來說，選用低成本的，廉價易得的非手性原料經過不對稱[3+2]環(huán)化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，具有顯著的意義。

發(fā)明內容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH 碳酸酯2為原料，在手性單膦催化劑的作用下合成手性五元碳環(huán)核苷類化合物。該方法為合成手性五元碳環(huán)核苷類化合物提供了一種簡便、廉價、高效的途徑。

一種不對稱[3+2]環(huán)化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH碳酸酯2 為原料，加入溶劑，在手性單膦催化劑存在下，反應得到手性五元碳環(huán)核苷類化合物3或其對映異構體。

反應方程式如下：

其中,R¹代表下列基團中的一種：Cl、H、Ph、哌啶、二乙胺基、甲氧基、丙硫基；R²代表下列基團中的一種：Cl、H；R³代表下列基團中的一種：甲基、乙基、叔丁基；R⁴代表下列基團中的一種：甲基、乙基、叔丁基、芐基；R⁵代表下列基團中的一種：苯基、2-ClC₆H₄、 3-FC₆H₄、3-ClC₆H₄、3-BrC₆H₄、4-NO₂C₆H₄、4-CNC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、 4-CH₃OC₆H₄、

進一步地，在上述技術方案中，所述的手性單膦催化劑取自SITCP，每種配體都包括R型和S型兩種。R型SITCP結構為：或S型 SITCP結構為：

進一步地，在SITCP配體中，Ar優(yōu)選自苯基、4-甲氧基苯基或3,5- 二叔丁基-4-甲氧基苯基。以S型SITCP配體為代表，具體結構如下：