[發(fā)明專利]一種依度沙班中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710901077.X
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN107721866B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝開龍;王鴻江;孫大召;郭鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 愛斯特(成都)生物制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/08
• 分類號(hào): C07C227/08;C07C229/48;C12P41/00;C07C269/04;C07C269/06;C07C271/24;C07D307/00;C07D303/40;C07D301/02
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開了一種高純度依度沙班中間體(1S，3R，4R)?3?叔丁氧羰基氨基?4?羥基?環(huán)己烷甲酸的制備方法。以式(Ⅳ)所示3?氨基?4?羥基?環(huán)己烷羧酸酯為原料，經(jīng)氨基保護(hù)基保護(hù)后得到式(Ⅴ)所示3?叔丁氧羰基氨基?4?羥基?環(huán)己烷羧酸酯，再經(jīng)酶催化酯化拆分得到光學(xué)純的式(Ⅶ)所示的(1S，3R，4R)?3?叔丁氧羰基氨基?4?羥基?環(huán)己烷羧酸酯，最后經(jīng)氫氧化鋰水解得到式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)?3?叔丁氧羰基氨基?4?羥基?環(huán)己烷甲酸。本發(fā)明的方法具有操作簡單、綠色環(huán)保、選擇性高，成本低等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，便于工業(yè)推廣應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，特別是依度沙班中間體的制備方法。

背景技術(shù)

依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式會(huì)社研制的一種新型小分子口服抗凝藥，是凝血因子Xa的直接抑制劑，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美國食物藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了依度沙班的上市，商品名為Savaysa。

其中，式7及式6化合物是依度沙班重要中間體，具體結(jié)構(gòu)式如下：

其中，式7化合物已有市售產(chǎn)品，但是其價(jià)格昂貴。且目前專利報(bào)道的式7化合物的合成方法的成本也很高，如CN201510719370.5和US 7342014B2，其合成路線如下：

在這條路線中，原料手性烯酸價(jià)格比較昂貴，使得生產(chǎn)成本大大增加，并且在美國專利公開的反應(yīng)方法中還需要用到劇毒危險(xiǎn)的疊氮化鈉，具有安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

式6化合物雖然沒有市售產(chǎn)品，但是目前已有CN106316889A報(bào)道了式6化合物的合成方法，上述專利公布了以下路線：

上述方法同樣是以價(jià)格昂貴的手性的(S)-環(huán)己烯1-甲酸為原料，先得到內(nèi)酯，再合成式6化合物，使得式6化合物的生產(chǎn)成本大大增加，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，現(xiàn)在急需一種經(jīng)濟(jì)、安全、易于生產(chǎn)工藝放大的可行的高純度依度沙班中間體的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提供了一種新型的高純度依度沙班中間體(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羥基-環(huán)己烷甲酸(Ⅵ)的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)將式Ⅳ所示化合物溶解在有機(jī)溶劑中，在堿性條件下，加入氨基保護(hù)基化合物反應(yīng)，分離純化得到式(Ⅴ)所示的化合物；

(2)將步驟(1)所得式Ⅴ化合物溶解在有機(jī)溶劑中，在10℃～60℃下加入脂肪酶(請概括優(yōu)選酶的種類)和酰基供體，反應(yīng)至產(chǎn)物VII的de值＞99％，分離純化，得到式Ⅶ所示的化合物；

(3)將步驟(2)所得式Ⅶ化合物溶解在有機(jī)溶劑中，加入氫氧化鋰水解，得到光學(xué)純的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羥基-環(huán)己烷甲酸。其中，R表示C₁～C₆的烷基，所述C₁～C₆的烷基是指C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆的烷基，即具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等；PG表示氨基保護(hù)基。

進(jìn)一步地，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或異丁基。