[發明專利]一種依度沙班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710901077.X
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN107721866B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 謝開龍;王鴻江;孫大召;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特(成都)生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C227/08
• 分類號: C07C227/08;C07C229/48;C12P41/00;C07C269/04;C07C269/06;C07C271/24;C07D307/00;C07D303/40;C07D301/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

1.一種制備式(Ⅵ)所示依度沙班中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟：

其中，R表示C₁～C₆的烷基，PG為叔丁氧羰基；

(1)將式Ⅳ所示化合物溶解在有機溶劑中，在堿性條件下，加入氨基保護基化合物反應，分離純化得到式(Ⅴ)所示的化合物；

(2)將步驟(1)所得式Ⅴ化合物溶解在有機溶劑中，在10℃～60℃下加入脂肪酶和酰基供體，反應至產物VII的de值＞99％，分離純化，得到式Ⅶ所示的化合物；所述脂肪酶為豬胰脂肪酶、牛胰脂肪酶或脂肪酶PS；所述反應的溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷中的一種或幾種，酶拆分反應的溫度為20℃～55℃；

且當所述反應的溶劑為乙酸乙酯時，酶拆分反應的溫度不為55℃；(3)將步驟(2)所得式Ⅶ化合物溶解在有機溶劑中，加入氫氧化鋰水解，得到光學純的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羥基-環己烷甲酸。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅴ)化合物與酶的質量比為100:1～1:1。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅴ)化合物與酶的質量比為60:1～20:1。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，所述?；w為醋酸乙烯酯。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅴ)化合物與溶劑的質量體積比為1:3～1:30g/mL。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅴ)化合物與溶劑的質量體積比為1:5～1:8g/mL。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中酶拆分反應的時間為12～48小時。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中酶拆分反應的時間為18～24小時。

10.根據權利要求1-9任意一項所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)所示化合物是通過下述路線制備得到的：