[發明專利]氨基酸骨架類新型CXCR4拮抗劑及其制備與生物醫學應用

有效

• 申請號: 201710901067.6
• 申請日: 2017-09-28
• 公開（公告）號: CN107602450B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 黃子為;方雄;孟倩;徐巖;朱思雨;方笑
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D213/38
• 分類號: C07D213/38;C07D215/40;C07D233/24;C07D401/12;C07D401/06;C07C279/14;A61K31/4439;A61K31/4709;A61K31/4402;A61K31/47;A61K31/417;A61K31/165;A61P31/18
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發明提出了式(I)所表示化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。該化合物，結構新穎、高效低毒且具有優異CXCR4拮抗活性，能阻斷HIV入侵感染人體靶細胞或治療或預防艾滋病或動員人體骨髓造血細胞、間充質干細胞及干細胞或干擾CXCL12/CXCR4介導的細胞遷移和粘附或預防、治療由CXCR4介導的腫瘤轉移、侵襲及生長或阻斷CXCL12/CXCR4介導的自身免疫性和炎性反應；且該類化合物可作為藥物組合物中的有效成分能與其他抗HIV藥物聯用來預防、治療HIV或者與其它用于治療或與預防白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及實體瘤的藥物聯用來預防、治療腫瘤。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及氨基酸骨架類新型CXCR4拮抗劑及其制備與生物醫學應用。

背景技術

趨化因子受體是具有七個跨膜區域結構的G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族，通常表達于免疫細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、神經細胞等多種類型細胞膜上。其中一類CXC趨化因子受體CXCR4與其天然配體趨化因子CXCL12(基質細胞衍生因子-1，SDF-1)在多種細胞和組織中廣泛表達，它們在調節人體的免疫系統、循環系統和神經系統中發揮重要作用，而且它們的相互作用及其介導的信號傳導與病毒感染、腫瘤發生發展和轉移、炎癥和自身免疫性疾病等多種疾病密切相關。

早期研究表明，HIV-1病毒能夠成功地入侵感染機體需要主要受體CD4和兩個趨化因子受體(CXCR4與CCR5)共同參與，CXCR4與CCR5一起作為HIV-1的重要共輔助受體。根據輔助受體的不同，可將HIV病毒為三類：(1)巨噬細胞性病毒主要利用CCR5受體，即R5病毒株；(2)T細胞噬性病毒主要利用CXCR4受體，即X4病毒株；(3)雙重噬性病毒同時利用CCR5和CXCR4，即R5X4病毒株。輔助受體已成為抗HIV的重要靶點之一，針對CXCR4或CCR5拮抗劑研發新型抗HIV藥物得到廣泛關注。目前除了唯一一個CCR5拮抗劑馬拉韋羅(maraviroc)于2007年被FDA批準聯合其他抗反轉錄病毒藥物用以治療曾接受治療的成人R5型HIV-1感染者，還沒有抗HIV的CXCR4拮抗劑上市。而且臨床上使用馬拉韋羅需要進行病毒檢測，不能用于治療X4病毒株和R5X4病毒株HIV-1的感染。因此，在開發新型CXCR4拮抗劑用于治療HIV的過程中，面臨巨大挑戰的同時也帶來很大的前景，不僅可以克服目前單一輔助受體抑制劑存在的不足，還可以為抗HIV提供更多的聯合治療藥物。

近期大量研究發現，CXCR4在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結腸癌、卵巢癌、胰腺癌、神經膠質瘤等許多實體瘤中均有高度表達。CXCL12-CXCR4生物軸通過調節下游信號通路來介導腫瘤細胞的增殖和新生血管的生成，在腫瘤微環境和腫瘤細胞侵襲轉移中發揮重要。此外，CXCR4在大多數造血細胞中廣泛表達，CXCL12-CXCR4相互作用可使造血干細胞歸巢至骨髓。在惡性血液疾病中，高度表達CXCR4的白血病細胞和多發性骨髓瘤細胞均可利用CXCL12-CXCR4生物軸向骨髓基質遷移浸潤以獲得存活、增殖和耐藥。同時CXCL12-CXCR4生物軸介導的遷移也會引起白血病細胞向髓外組織浸潤，如高度表達CXCL12的肝臟、脾臟、肺、腦、淋巴組織。因此，將靶向CXCL12-CXCR4生物軸的CXCR4拮抗劑和化療藥物進行聯合使用，已成為抗腫瘤增殖轉移研究的新熱點。利用CXCR4拮抗劑干擾或阻斷CXCL12與CXCR4的相互作用，既可以為抗腫瘤轉移提供新的治療手段，也可以通過破壞骨髓微環境的保護、抑制白血病細胞向骨髓內外遷移浸潤、動員白血病細胞到外周血中并提高其對化療藥物的敏感性。

目前僅唯一一個CXCR4拮抗劑普樂沙福(plerixafor，AMD3100)作為造血干細胞動員劑被FDA批準上市，聯合粒細胞集落刺激刺激因子(G-CSF)用于接受干細胞骨髓移植的多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，是遠遠不能夠滿足臨床需求的。

因此，設計和開發結構新穎多樣、高效低毒的CXCR4拮抗劑，提供更多潛能的先導分子及候選藥物用于干細胞動員，治療急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤以及HIV，極具挑戰和廣闊前景。

發明內容