[發明專利]一種合成胞嘧啶的方法

有效

• 申請號: 201710892263.1
• 申請日: 2017-09-27
• 公開（公告）號: CN107652241B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 楊西寧;李濤;衛濤;靳海燕;蔡玉英;王秀強
• 申請（專利權）人: 新鄉拓新藥業股份有限公司;新鄉制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種合成胞嘧啶的方法，屬于有機化學中核苷合成領域。其反應步驟如下：以3?羥基丙烯腈鈉鹽為原料，先與氨反應生成氨基丙烯腈，接著與碳酸酯反應得到中間體，然后在DBU或DBN存在下，與氨反應后生成胞嘧啶。整個過程僅需三步反應，避免了尿素的使用，工藝條件適合工業化放大。

技術領域

本發明屬于有機化學中領域，涉及嘧啶堿基的合成，具體涉及一種合成胞嘧啶的方法。

背景技術

胞嘧啶，化學名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS號：71-30-7，分子式為C4H5N3O，是核酸(DNA和RNA)中的主要堿基組成成分，作為非常重要的醫藥中間體, 可以用來制備抗病毒和抗腫瘤5-氟胞嘧啶和拉米夫定等藥物。目前文獻報道的方法有以下幾種：

第一類：以嘧啶為原料

1.1 Davidson等用尿嘧啶氯化生成2,4-二氯嘧啶，再氨解得到2-氨基-6-氯嘧啶（40%）和2-氯-6-氨基嘧啶（60%）的混合物，分離得 2-氯-6-氨基嘧啶,水解后得到胞嘧啶，收率20%。Hilbert等簡化了該混合物的分離方法，采用該混合物和甲醇鈉反應，生成對應的甲氧基嘧啶的混合物, 對得到的異構體熱水重結晶，很容易分離得 2-甲氧基-6-氨基嘧啶, 接著酸化制備胞嘧啶。

1.2 Wheeler等將2-巰基-6-嘧啶酮氯化、氨解得到相應的 2-巰基-6-氨基嘧啶，最后酸化得胞嘧啶鹽酸鹽。該法操作繁瑣，酸化產生硫醇。Hitchings等由硫脲嘧啶和氨水密閉反應，得到的2-巰基-4-氨基嘧啶再和氯乙酸回流得到 2-羧甲硫基-4-氨基嘧啶，最后水解生成胞嘧啶，總收率可達 60%。反應過程中產生大量的副產物, 對環境污染嚴重。

第二類：Pinner 合成法

2.1 大上成美等采用腈乙酸乙酯與尿素反應得到5-甲酸乙酯胞嘧啶，隨后水解生成5-甲酸胞嘧啶，接著在喹啉溶液中加入無機銨鹽, 加熱脫羧基得胞嘧啶，收率約60%。根據需要, 可加入銅粉或含銅化合物催化。該法雖然路線較長,但原料易得, 操作簡單，仍然有一定的應用前景。

2.2 Bendich等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在叔丁醇鈉的叔丁醇溶液中合環，加濃硫酸生成胞嘧啶硫酸鹽。然后將硫酸鹽溶于熱水，加入氨水，再用冰醋酸調pH 至中性，重結晶得胞嘧啶晶體，收率為 56%。 Tarsio等采用3-乙氧基丙烯腈和尿素在上述同樣條件下制得胞嘧啶，收率為44%。這兩個合成方法中，胞嘧啶硫酸鹽的溶解度和胞嘧啶相似, 重結晶分離得到的胞嘧啶中含有明顯量胞嘧啶硫酸鹽雜質，需要反復多次重結晶才能得到純度較高的胞嘧啶，操作過于繁瑣。

2.3 Peeters等采用3-乙氧基丙烯腈和 3,3-二乙氧基丙烯腈混合物和尿素在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中直接合環制得胞嘧啶，收率不超過62%，若用低碳醇鈉的醇溶液，收率則更低。

2.4 Loquai Helmut等先將尿素制成單鈉鹽，然后再和氰基混合物合環生成胞嘧啶，合環反應可用甲醇鈉的甲醇溶液，收率達到70%。但尿素單鈉鹽的制備要求盡可能的除去醇，這需要對工藝和設備進行很大的投入。同時對反應溫度要求苛刻，若尿素堿金屬鹽分解則收率急劇下降。

2.5 Hillgers等從3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙烯腈混合物中分離得到3-乙氧基丙烯腈，然后和尿素在甲醇鈉/異丙 醇溶液里反應制備胞嘧啶，收率為78%。Franz-Albert von Itter等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在乙醇鈉的二甲苯溶液里反應來制備胞嘧啶，溶劑可循環使用，收率可達77%。

2.6平川貴文等在甲醇溶液中，加入甲醇鈉、尿素，攪拌后滴加3-乙氧基丙烯腈和/或 3,3-二乙氧基丙烯回流反應。然后用二甲苯替換體系中的甲醇，再向反應混合物中加適量的水，待分層后，取出含胞嘧啶堿金屬鹽的水層酸化，析出分離得胞嘧啶白色晶體，收率為 73%，純度99.2%，可以直接作為藥物生產的原料。