[發(fā)明專利]T細(xì)胞急性淋巴性白血病的腫瘤細(xì)胞及其分子標(biāo)志

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710884343.2
• 申請(qǐng)日: 2017-09-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109554469B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳虹;祝海川;張劉珍;吳祎琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本申請(qǐng)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞急性淋巴性白血病(T?ALL)中，表達(dá)TIM?3或PU.1等分子標(biāo)志物的細(xì)胞，更具有腫瘤干細(xì)胞的特質(zhì)，對(duì)T?ALL的分子分型、細(xì)胞篩分、預(yù)后判斷等方面有重要的應(yīng)用價(jià)值；并且研究證實(shí)了針對(duì)這些分子靶標(biāo)的化合物，例如TIM3抗體和PU.1抑制劑DB1976，均能有效抑制或治療T?ALL，在聯(lián)合應(yīng)用雷帕霉素或5?AZ后，抑制和治療的效果均得到極大提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是TIM3、PU.1等基因或其編碼的蛋白在T-ALL(T細(xì)胞急性淋巴性白血病)的分子分型、細(xì)胞篩分、預(yù)后判斷等方面的應(yīng)用，以及TIM3抑制劑、PU.1抑制劑在制備治療T-ALL的藥物中的用途，及其在治療T-ALL時(shí)和其他藥物的聯(lián)用。

背景技術(shù)

腫瘤是一個(gè)異質(zhì)性的組織，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)是腫瘤組織中一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞增殖分化的結(jié)果，由此提出了“腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)”：腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cell，CSC)增殖過(guò)程中發(fā)生不均一分裂，一個(gè)CSC分裂形成一個(gè)新的CSC和另一個(gè)可最終分化成包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞的子細(xì)胞，其結(jié)果是維持CSC數(shù)目穩(wěn)定并最終分化為腫瘤細(xì)胞。CSC數(shù)目極其稀少，其成瘤能力較普通腫瘤細(xì)胞高數(shù)百倍，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展與維持的基礎(chǔ)。

目前研究認(rèn)為CSC與成體干細(xì)胞相似，兩者都具有分化和自我復(fù)制能力。但與成體干細(xì)胞不同的是，CSC的自我復(fù)制能力是一種不受限的自我生長(zhǎng)。腫瘤抑制因子PTEN失活以及下游調(diào)控的PI3K/AKT信號(hào)通路的異常在許多類型的腫瘤中均有發(fā)現(xiàn)，比如T-ALL。

傳統(tǒng)的化療藥物的開(kāi)發(fā)主要是依賴于腫瘤細(xì)胞處于無(wú)限增殖狀態(tài)。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為，雖然根除非腫瘤干細(xì)胞可達(dá)到暫時(shí)治療腫瘤的目的，但只要存在CSC，腫瘤就仍可復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致病人的死亡，所以腫瘤治療的焦點(diǎn)是殺傷CSC。但是CSC通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，只是在增殖時(shí)才開(kāi)始快速分裂產(chǎn)生子細(xì)胞。所以按照傳統(tǒng)方法篩選出來(lái)的腫瘤治療藥物與殺滅CSC的要求差異巨大。

通過(guò)分析CSC與相應(yīng)正常干細(xì)胞基因表達(dá)特征的不同，利用這種差異，可能會(huì)出現(xiàn)既直接針對(duì)CSC，又能不影響正常干細(xì)胞的治療手段。

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童常見(jiàn)的惡性腫瘤，是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病。根據(jù)ALL的免疫表型分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型及T/B混合型，其中T細(xì)胞型(T-ALL)占ALL的15-25％。隨著白血病發(fā)病機(jī)制、化療方案、特異靶向治療和造血干細(xì)胞移植等研究的不斷深入，ALL的治愈率顯著提高，長(zhǎng)期無(wú)病存活率已達(dá)70-80％，但仍有20-30％的患兒由于復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療失敗。其中，T-ALL發(fā)病時(shí)年齡偏大，初診白細(xì)胞數(shù)常大于50×10⁹/L，腫瘤負(fù)荷較高，病情進(jìn)展迅速，且易發(fā)生縱膈及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，具有不同于B-ALL的獨(dú)特的臨床、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特點(diǎn)：細(xì)胞突變快，細(xì)胞凋亡率低，殘留白血病克隆多，決定了它易復(fù)發(fā)(高達(dá)30％以上)且復(fù)發(fā)早，預(yù)后不良，與B-ALL相比總體預(yù)后較差。

雖然現(xiàn)今絕大多數(shù)ALL患者可檢出染色體或基因水平的異常，部分遺傳學(xué)改變已成為T-ALL診斷和預(yù)后判斷的重要依據(jù)，但迄今為止，不像B-ALL已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多基因標(biāo)記，目前發(fā)現(xiàn)的T-ALL中異常染色體改變與現(xiàn)代治療方案療效之間尚無(wú)相關(guān)性，T-ALL中所發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)遺傳學(xué)異常的臨床意義尚不明確。對(duì)T-ALL細(xì)胞的分子分型做進(jìn)一步研究和完善，對(duì)T-ALL患者的靶向治療有重要意義(兒童T系急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析，張艷蘭等，中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2011，19(6):1496-1500)。