[發(fā)明專利]一種他汀類藥物中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710879794.7
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN107602527B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇歐信制藥有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 南京思拓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類藥物中間體的制備方法。本發(fā)明中，以化合物II為起始原料，通過環(huán)氧化反應(yīng)形成化合物III，隨后與氰化試劑反應(yīng)生成化合物IV，再通過縮合反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物中間體I。本發(fā)明通過鹵素置換反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)，以及相轉(zhuǎn)移催化劑的使用，加快反應(yīng)速率，緩和反應(yīng)條件，提高了反應(yīng)收率，更利于他汀類藥物中間體I的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類藥物中間體I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。

背景技術(shù)

他汀類藥物(Statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它能阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是最為經(jīng)典、有效的降脂藥物，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。

化合物I所示(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯是制備他汀類藥物的重要中間體。

專利US 6344569B1提供了兩種中間體I的制備路線，方法如下：

方法一：

上述路線通過一步親核取代得到了目標(biāo)產(chǎn)物，但該法制備過程中，制備反應(yīng)需要100℃攪拌30h，且收率只有11％。

方法二：

上述路線采用先取代，后縮合的方法制備中間體I，加熱反應(yīng)時間相對減少，但仍需要80℃攪拌反應(yīng)，依然存在反應(yīng)溫度高，收率低缺點(diǎn)。

綜上，關(guān)于中間體I的制備報道較少。報道專利US 6344569 B1的兩種方法中，均存在反應(yīng)溫度高，收率低等缺點(diǎn)。又鑒于他汀類藥物在治療高脂血癥中的重要性，因此開發(fā)一種反應(yīng)溫和，收率較高，更利于工業(yè)化生產(chǎn)的，制備中間體I的新方法是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中他汀類藥物中間體制備條件不適當(dāng)，產(chǎn)品的收率低等缺陷，本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高的他汀類藥物中間體I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種他汀類藥物中間體的制備方法，

上述他汀類藥物中間體的制備方法，該方法包括以后步驟：

第一步：以化合物II為原料，在金屬碘化物和堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物III；

在一些技術(shù)方案中：反應(yīng)所用的溶劑為DMF、DMSO、乙醇或甲醇中的一種；反應(yīng)溫度為0～100℃；所述金屬碘化物為NaI或KI中的一種，化合物II與金屬碘化物的摩爾比為1：0.1～1；所述堿為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)、KOH、Ca(OH)₂或EDA中的至少一種，化合物II與堿的摩爾比為1：1～5。

在一些優(yōu)選的技術(shù)方案中：反應(yīng)所用的溶劑為DMF，金屬碘化物為KI，所述堿為DBU，反應(yīng)溫度為35～45℃，化合物II與金屬碘化物的摩爾比為1：0.1～0.2，化合物II與堿的摩爾比為1：1～2.5。

第二步：所述的化合物III在相轉(zhuǎn)移催化劑和氰化試劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物IV；