[發明專利]一種化合物及其在瑞博昔布合成中的應用

在審

• 申請號: 201710879414.X
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN109553621A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 李丕旭;王鵬;魏強
• 申請（專利權）人: 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明一種化合物及其在瑞博昔布合成中的應用，涉及藥品瑞博昔布中間體化合物I（6?氟?5,7?二氮雜吲哚衍生物）的制備方法和應用。F取代的化合物I在合成瑞博昔布的生產工藝中避免的使用貴金屬催化劑，減少了實驗操作中的除去重金屬殘留的操作，相較于氯元素的取代反應更加徹底、高效、溫和，對藥物的生產純化和品質控制具有重要的價值。

技術領域

發明涉及醫藥品中間體6-氟-5,7-二氮雜吲哚衍生物的制備方法和應用。

背景技術

瑞博昔布于2017年3月13日由FDA批準上市，由諾華制藥研發。其為一種細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/CDK6）抑制劑，用于治療絕經后婦女的雄性激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性的晚期或轉移性乳腺癌。

由諾華制藥公布的合成方法可見專利CN102186856和CN103201275。現有的工藝路線通過Pd催化的偶聯反應制備，使用較多的貴金屬催化劑，偶聯反應離最終藥物活性分子僅有兩步成鍵化學反應，對消除重金屬殘留有很高的要求。

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發明內容

由于現有的工藝路線通過Pd催化的偶聯反應制備，使用較多的貴金屬催化劑，偶聯反應離最終藥物活性分子僅有兩步成鍵化學反應，對消除重金屬殘留有很高的要求。開發一種使用取代反應將有合成化合物III的兩個片段高效的連接起來的反應就存在現實的社會價值和經濟利益。

本發明人通過研究發現，將化合物2中的氯元素，經氟代反應后可以得到化合物1。化合物1可以與化合物5高效的通過取代反應完成化合物3的合成，化合物3經過脫保護反應就可以得到瑞博昔布。

合成化合物1方法包括在-78℃到200℃的溫度下，在有機溶劑中，使化合物2與氟化試劑反應制備化合物1，其中氟化試劑的使用摩爾當量在1-10之間；優選地，所述氟化試劑選自氟化鉀，氫氟酸；更優選地，所述氟化試劑與相轉移催化劑聯合使用，反應中相轉移催化劑的使用摩爾當量在0.01-2之間；優選地，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氧六環、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環丁砜、的一種或更多種。

合成化合物3的方法包括在-78℃到200℃的溫度下，在非質子有機溶劑中，使化合物1與化合物5經取代反應制備化合物3，其中化合物5的使用摩爾當量在1-5之間；所述非質子有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六環、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種。

與現有技術相比，本申請的用于合成瑞博昔布的方法具有以下益處：

1、避免的使用貴金屬催化劑；

2、減少了實驗操作中的除去重金屬殘留的操作；

3、相較于氯元素的取代反應更加徹底、高效、溫和。

具體的實施方式

下面通過實施例來描述本申請的實施方式，本領域的技術人員應當認識到，這些具體的實施例僅表明為了達到本申請的目的而選擇的實施技術方案，并不是對技術方案的限制。根據本申請的教導，結合現有技術對本申請技術方案的改進是顯然的，均屬于本申請保護的范圍。

實施例中采用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。

其中，在以下實施例中用到的化學試劑均為市購的化學試劑。

實施例1