[發明專利]一種含乳糖的粉針劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710878553.0
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN107468659A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 陸文岐;王濤;秦湘紅;江曉漫;張象娜;涂增清;王偉;金鴿;黎興毅;劉芳;黨麗紅;向雙
• 申請（專利權）人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/02;A61K31/4439;A61P1/04;A61P7/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司11280
• 代理人: 李渤,郭廣迅

技術領域

本發明涉及一種質子泵抑制劑的粉針劑及其制備方法和用途，具體涉及了一種右旋艾普拉唑鈉的粉針劑及其制備方法和用途。

背景技術

艾普拉唑鈉(Ilaprazole Sodium)，化學名稱為5-(1氫-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1氫-苯并咪唑鈉鹽。艾普拉唑(Ilaprazole，IY-81149，依立拉唑)是于1988年發明的新型治療潰瘍的質子泵抑制劑，已在26個國家(包括中國)獲得專利授權。由于艾普拉唑的毒副反應、安全性和療效均優于目前上市的其他4個拉唑類藥物(5mg艾普拉唑的療效相當于奧美拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷貝拉唑20mg)，是抑酸作用最強的質子泵抑制劑。

中國專利200680001258.7公開了右旋艾普拉唑及其鹽。大鼠急性胃潰瘍模型藥理實驗表明右旋艾普拉唑跟艾普拉唑消旋體相比更加有效地抑制胃酸分泌和潰瘍，但是后續沒有繼續研究右旋艾普拉唑運用于臨床的消息，也沒有右旋艾普拉唑制劑相關信息披露。

CN102038648B公開了一種艾普拉唑鈉粉針劑及其制備方法，其應用于不能口服的重癥患者，如消化性潰瘍出血、應激性潰瘍下發生的急性胃粘膜病變出血、急性胃黏膜損害如多發性外傷等嚴重應激反應以及預防重癥疾病(如腦出血、嚴重創傷等)和胃手術后引起的上消化道出血等情況。專利CN105982866A、CN105769777A、CN105769778A也分別公開了質量穩定的艾普拉唑鈉粉針劑。

對于粉針劑的研究，最重要的是盡可能降低雜質含量。粉針劑的雜質來源有兩種，一種是在原料藥制備過程中由于使用反應溶劑、各種純化方法產生的雜質，此種雜質含量在原料藥制備工藝階段就可以得到控制，一般不會對制劑成品造成很大影響；另一種是降解雜質，隨著保存時間延長其含量有可能會增加，這是影響粉針劑質量穩定的重要因素。

經長期研究發現，右旋艾普拉唑鈉中的降解雜質(雜質B)(見下式Ⅰ)會隨著保存時間增加而含量增大從而影響粉針劑穩定性，而消旋體艾普拉唑鈉中雖然有上述雜質，但是經過高溫高濕實驗證明其含量不會大幅度增加。而且，上述專利中涉及的粉針劑并沒有解決上述問題，因此需要重新設計一個不良反應少、性質穩定、適應臨床需求的右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑。

發明內容

本發明的右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑對加入的輔料進行了篩選，從乳糖、甘露醇、EDTA-2Na、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等輔料中選出乳糖，發現乳糖的加入及加入量可以顯著影響穩定性實驗中右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑的雜質B含量。

本發明的目的在于，提供一種性質穩定、具有良好治療效果，能夠適應臨床需求的右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑。

本發明的上述目的是通過采用以下技術方案來實現的：

一種右旋艾普拉唑鈉鹽的凍干粉針劑，按照重量份數計，所述凍干粉針劑包括右旋艾普拉唑鈉1份，乳糖2-4份。

優選地，右旋艾普拉唑鈉1份，乳糖3份。

優選地，所述凍干粉針劑還包括無機堿。

在上述的粉針劑中，無需加入抗氧劑，即可得到穩定的產品。無機堿的作用是用來調整pH值的，其用量本領域的技術人員可以根據實際情況進行調整，只要能夠將右旋艾普拉唑鈉凍干粉針劑的溶液pH值維持在9.10-12.0即可。優選地，pH值維持在11.5-12.0，更有利于達到本發明的技術效果。

無機堿可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、或磷酸氫二鈉等中的一種或多種。優選地，無機堿為氫氧化鈉。無機酸可選擇鹽酸等。

在上述粉針劑中，還可以包括：木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中一種或幾種。

具體地，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸在上述的粉針劑中的重量體積份數(g/ml)比可以為：木糖醇1.0％－2.0％；葡萄糖0.5％－3.0％；右旋糖酐1.0％－2.0％；乳糖1.0％－1.8％；蔗糖0.8％－1.2％；山梨醇0.8％－1.2％；甘氨酸1.0％－1.5％。

本發明的另一個目的在于，提供制備上述粉針劑的方法，該方法包括以下步驟：

(1)將注射用水預冷至25℃以下；

(2)加入配方量的乳糖，用無機堿調節pH至9.10-12.0；

(3)加入配方量的右旋艾普拉唑鈉，充分溶解后，繼續加入注射用水，用無機堿調節pH至9.10-12.0；

(4)溶液經過濾膜過濾后凍干。