[發(fā)明專(zhuān)利]制備枸櫞酸他莫西芬多晶型A的產(chǎn)業(yè)化方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710877774.6
• 申請(qǐng)日: 2017-09-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109553542A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅軍芝;曾玉平;年靜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C217/16
• 分類(lèi)號(hào): C07C217/16;C07C213/08;C07C59/265;C07C51/41
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本發(fā)明公開(kāi)了制備不含溶劑化物枸櫞酸他莫西芬(式I)的多晶型A的產(chǎn)業(yè)化方法，并通過(guò)熔點(diǎn)，X?衍射粉末圖(XRD)、差熱分析圖譜(DSC)、紅外(IR)以及熱失重(TG)等圖譜確證。利用本方法制備的多晶型A純度高，產(chǎn)物純度大于99.50％，制備方法操作簡(jiǎn)單，收率高，宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及制備一種用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌的枸櫞酸他莫西芬的多晶型A的產(chǎn)業(yè)化方法。

背景技術(shù)

自2016年以來(lái)，國(guó)家要求對(duì)國(guó)內(nèi)已上市的藥物與國(guó)外的原研藥物進(jìn)行質(zhì)量和療效的一致性評(píng)價(jià)，這就涉及國(guó)內(nèi)所用原料藥的晶型與原研藥物或參比制劑是否相同的問(wèn)題，因?yàn)樗幬锞偷牟町愅鶗?huì)對(duì)其體內(nèi)活性產(chǎn)生重要影響。因而在藥物開(kāi)發(fā)中為了達(dá)到和參比制劑的療效一致性，往往要求仿制藥的藥用晶型和參比制劑最好保持一致。

枸櫞酸他莫西芬(Tamoxifen Citrate；化合物I；化學(xué)名：(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽)是一種用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌的藥物。結(jié)構(gòu)式如下：

該藥物早已在國(guó)內(nèi)外上市。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，枸櫞酸他莫西芬主要有兩種不含溶劑化物的晶型，分別為晶型A和晶型B，或者分別叫Form I和Form II。其中國(guó)內(nèi)上市的藥用晶型為晶型B，而歐洲、美國(guó)以及日本上市的藥用晶型為晶型A，相關(guān)測(cè)試也表明日本上市制劑的原料藥為晶型A。在當(dāng)前國(guó)家提出藥物一致性評(píng)價(jià)的背景下，為達(dá)到與原研制劑質(zhì)量和療效一致，國(guó)內(nèi)企業(yè)可能也不得不選擇與國(guó)外藥用晶型一樣的晶型，即晶型A。然而，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的晶型A的制備方法主要有以下兩種方法：一是將枸櫞酸他莫西芬懸浮于二甲苯溶液中，然后加熱至回流溫度(約145-150℃)使原料熔融，然后迅速將其冷卻至零下72℃，攪拌析晶，過(guò)濾得到晶型A，具體見(jiàn)文獻(xiàn)Journal of Molecular of Structure 840(2007)29-37；另一種方法是專(zhuān)利CN101891635所報(bào)道的使用甲醇、乙醇、丙酮或乙醚結(jié)晶得到晶型A。

首先，方法一產(chǎn)業(yè)化時(shí)會(huì)因原料藥長(zhǎng)時(shí)間高溫加熱導(dǎo)致雜質(zhì)顯著增加。例如，我們?cè)谘芯恐型读?00g時(shí)因高溫加熱熔融導(dǎo)致新產(chǎn)生的雜質(zhì)達(dá)到1.6％，更為不利的是加熱至150℃高溫熔融后驟冷至零下72℃工業(yè)上難以實(shí)現(xiàn)，且攪拌冷卻過(guò)程中產(chǎn)物會(huì)團(tuán)聚形成個(gè)大球難以出料且晶型轉(zhuǎn)化不徹底，因而該方法很難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

其次，方法二在實(shí)際操作過(guò)程中得到并不是晶型A，這是因?yàn)楫a(chǎn)物在甲醇或乙醇中析晶時(shí)更容易得到他們的溶劑化物，而在丙酮或乙醚中得到均是晶型B。

因而很有必要開(kāi)發(fā)一種制備高純度的枸櫞酸他莫西芬多晶型A的產(chǎn)業(yè)化的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供制備枸櫞酸他莫西芬多晶型A的產(chǎn)業(yè)化方法。

具體說(shuō)，將枸櫞酸他莫西芬粗品，包括枸櫞酸他莫西芬溶劑化物、非溶劑化物或無(wú)定型等，加熱下溶解于易溶的有機(jī)溶劑中，接著在適當(dāng)?shù)臏囟认聰嚢鑼⑵渑c難溶的反溶劑混合，然后攪拌析晶，過(guò)濾，用溶劑洗滌，烘干得到多晶型A。

我們經(jīng)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)將枸櫞酸他莫西芬溶于易溶的有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞砜等溶劑中的一種或幾種，然后攪拌下加入至難溶的反溶劑中，所述的反溶劑特指對(duì)枸櫞酸他莫西芬難溶或幾乎不溶的溶劑，包括但不限于水、二甲苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷等溶劑中的一種或幾種。優(yōu)選與易溶的有機(jī)溶劑相混溶的反溶劑，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺和二甲苯組成的結(jié)晶溶劑。加完反溶劑后加或不加晶種并在適當(dāng)溫度下攪拌析晶，過(guò)濾，洗滌，烘干得到枸櫞酸他莫西芬晶型A。其中易溶的有機(jī)溶劑與相混溶的反溶劑的比例在2∶1～1∶50，優(yōu)選2∶1～1∶20，更優(yōu)選1∶5～10。使用N，N-二甲基甲酰胺和二甲苯組成的結(jié)晶溶劑時(shí)，也可加入少量的其他溶劑，但不影響晶型A的生成。