[發(fā)明專利]一種高純(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710874201.8
• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN107417663B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝童杰;吳佳佳;季程宇;郝之奎;徐峰;楊珍珍;馬良秀;林義;顏劍波
• 申請（專利權(quán)）人: 臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 臺(tái)州市方信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴;魏謙

本發(fā)明涉及一種高純(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的產(chǎn)品純度低的問題，提供一種高純(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇的制備方法，包括在含有葡萄糖雜質(zhì)的(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇鹽酸鹽中加入路易斯酸和丙酮，反應(yīng)使形成葡萄糖雙異丙酮叉，過濾得到(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇鹽酸鹽；再加入醇溶劑中，調(diào)pH值至中性，過濾除去無機(jī)鹽，收集濾液再經(jīng)后處理，得到固體產(chǎn)物(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇。本發(fā)明能夠有效除去葡萄糖雜質(zhì)，提高產(chǎn)物的純度，使純度達(dá)到99％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高純(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，由禮來公司2004年8月3日將其推向市場，之后銷售額一路突飛猛進(jìn)，創(chuàng)造了繼“百優(yōu)解”之后抗抑郁藥銷售市場的另一個(gè)傳奇。

然而，在合成度洛西汀的過程中，(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇作為合成度洛西汀的關(guān)鍵中間體，其合成工藝的好壞直接影響著度洛西汀的產(chǎn)品質(zhì)量和成本。現(xiàn)有的大部分文獻(xiàn)報(bào)道主要分為兩類：第一類是以乙酰噻吩、三聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽為原料，通過Mannich縮合、還原、去甲基得到。第二類是通過以乙酰噻吩、三聚甲醛和甲胺鹽酸鹽為原料，此工藝簡單、成本較低。近幾年來，文獻(xiàn)主要集中報(bào)道第二類方法為主，尤其是集中于如何將度洛西汀中間體3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮直接手性還原得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇，主要采用不對稱催化劑和酶催化劑。但是，前者采用不對稱催化劑的方式存在價(jià)格昂貴，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；而后者酯催化的方式具有成本低和反應(yīng)溫和的優(yōu)勢，具有潛在的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

但是，另一方面，由于采用酶催化劑進(jìn)行酶還原反應(yīng)中一般以水為溶劑，往往需要加入葡萄糖作為酶催化反應(yīng)的輔助劑，反應(yīng)結(jié)束后，得到含有目標(biāo)產(chǎn)品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或鹽酸鹽和葡萄糖混合液，由于目標(biāo)產(chǎn)品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或鹽酸鹽和葡萄糖均具有較好的水溶性，且在一般有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、氯仿等中溶解度極低，因而很難直接采用萃取的方法將產(chǎn)品與葡萄糖有效分離，這樣就很難保證產(chǎn)品的純度。因而如何在水相中將產(chǎn)品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或鹽酸鹽與葡萄糖進(jìn)行分離就成為后處理中的關(guān)鍵，且還未見有文獻(xiàn)報(bào)道此方面的分離方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種高純(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制備方法，解決的問題是如何有效的除去葡萄糖提高產(chǎn)物的純度。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種高純(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、在含有葡萄糖雜質(zhì)的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇鹽酸鹽中加入路易斯酸和丙酮溶劑，加熱進(jìn)行反應(yīng)使形成葡萄糖雙異丙酮叉，過濾得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇鹽酸鹽；

B、將得到的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇鹽酸鹽加入醇溶劑中，再用無機(jī)堿調(diào)pH值至中性，過濾除去無機(jī)鹽，收集濾液再經(jīng)后處理，得到固體產(chǎn)物式Ⅰ化合物(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇；