[發(fā)明專利]硝基咪唑類化合物中間體及其鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710872272.4
• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN109553580B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樊后興;呂輝;王天才;李緯
• 申請（專利權(quán)）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92;C07D233/93;C07D498/04
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

本發(fā)明公開了一種硝基咪唑類化合物中間體及其鹽的制備方法。所述方法包括步驟：(1)將結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物與結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物混合，得到結(jié)構(gòu)如式A所示的化合物；(2)式A化合物經(jīng)酯還原制得式B化合物；(3)使式B化合物下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式C所示的化合物；(4)結(jié)構(gòu)如式C所示的化合物脫去氨基保護基，得到結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物；和(5)結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物與酸形成結(jié)構(gòu)如式E所述的化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物中間體及其制備方法。尤其涉及硝基咪唑類化合物中間體2-硝基-6,7-二氫-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]惡嗪-6-胺及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)

結(jié)核病是患病率及死亡率最高的感染性疾病之一，更為棘手的是HIV和結(jié)核病雙重感染，多重耐藥(MDR-TB)和廣譜耐藥結(jié)核病(XDR-TB)的出現(xiàn)，使得結(jié)核病的防治形勢變得非常嚴峻(Nature,2011,469,483-490.)。硝基咪唑類化合物已經(jīng)成為一類重要的新型抗結(jié)核藥物，其中日本大冢制藥研制的Delamanid(OPC-67683)已經(jīng)上市，抗結(jié)核聯(lián)盟研制的PA-824處于臨床3期(Expert?Opin.Invest.Drugs,2016,25,183-193.)。

以Delamanid和PA-824為基礎(chǔ)的所進行的結(jié)構(gòu)改造，出現(xiàn)的一系列化合物一般由2-硝基-6，7-二氫-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]惡嗪-6-胺結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物)及其鹽衍生而來。目前合成這些中間體的方法只有文獻US6087358和J.Med.Chem.2009,52,1329–1344中提及，如下圖所示：

該路線存在以下主要缺陷，一是起始原料2,4-二硝基咪唑含有兩個硝基，屬于高能物質(zhì)，特別容易引起爆炸，存在重大的安全隱患，若以2-氯-4-硝基咪唑為起始原料，該化合物價格昂貴且較難獲得；二是合成路線比較長(共7步)，總收率低(以2,4-二硝基咪唑化合物計，總收率4.45％)；三是合成過程中，氨基引入需要用到易爆物質(zhì)疊氮化鈉，工業(yè)化生產(chǎn)放大存在重大安全隱患；四是路線中需要用到甲磺酰氯，存在生成甲磺酸酯類具有潛在基因毒性的雜質(zhì)；五是最后一步疊氮基還原成氨基的時候，咪唑環(huán)上的硝基會部分還原。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種簡潔、高效、安全制備化合物D及其鹽的合成路線，且能適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種制備硝基咪唑類化合物中間體2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b]并[1,3]惡嗪-6-胺(化合物D)及其鹽的制備方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式A化合物，

其中，

X是鹵素或-NO₂；

R₁是C₁-C₁₀烷基或芳基；

R₂是氨基保護基。

在另一優(yōu)選例中，其中，R₁是甲基、乙基或芐基。

在另一優(yōu)選例中，其中，

X是氟、氯、溴或碘；更優(yōu)選溴；

R₂是叔丁氧羰基或芐氧羰基。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式B化合物，

其中，

X是鹵素或-NO₂；

R₂是氨基保護基。