[發明專利]一種3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法

有效

• 申請號: 201710872124.2
• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN107652246B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 肖石基;劉長生
• 申請（專利權）人: 江蘇乾元生物科技有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 常州興瑞專利代理事務所(普通合伙) 32308
• 代理人: 談敏

1.一種3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)制備2-溴-6-甲基苯甲醛：2-甲基苯甲醛、溴化試劑在溶劑中，一定溫度下加入催化劑進行溴化反應制得2-溴-6-甲基苯甲醛；

(2)制備3-[2-甲基-6-溴-苯基]-4,5-二氫化異噁唑：向上述制得的2-溴-6-甲基苯甲醛中加入NH₂OH·HCl、堿和溶劑進行縮合反應，然后通入乙烯并氯化最終環化得到3-[2-甲基-6-溴-苯基]-4,5-二氫化異噁唑；

(3)制備3-[2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑：向上述制得的3-[2-甲基-6-溴-苯基]-4,5-二氫化異噁唑中加入磺酰化試劑、溶劑和催化劑，一定溫度下反應得到3-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氫化異噁唑；

(4)制備3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氫化異噁唑：向上述制得的3-[2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑中加入催化劑、溴化劑和溶劑，得到3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑；

反應式為：

2.根據權利要求1所述3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述制備2-溴-6-甲基苯甲醛時，氮氣保護下向反應容器中依次加入溶劑、催化劑和2-甲基苯甲醛，在0-100℃下滴加溴化試劑與溶劑的混合液，且在2h內滴加完畢，在此溫度下保溫至總物料中2-甲基苯甲醛氣譜歸一含量＜1％，調節總物料pH為7后進行分液、脫溶后即得。

3.根據權利要求1所述3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述制備2-溴-6-甲基苯甲醛時，所述2-甲基苯甲醛、溴化試劑、催化劑的摩爾比為1:1-10:0.001-0.1；所述溶劑和2-甲基苯甲醛的摩爾比為1:1-10；所述溴化試劑為Br₂、BrCl、NBS、HBr中的任意一種；所述催化劑為醋酸、醋酐、碘苯、Fe粉、FeCl₃中的任一種。

4.根據權利要求1所述3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法，其特征在于：步驟(2)所述制備3-[2-甲基-6-溴-苯基]-4,5-二氫化異噁唑時，在反應容器中，依次加入溶劑和上述制備的2-溴-6-甲基苯甲醛與NH₂OH·HCl，在0-100℃下滴加堿的溶液，1h內滴加完畢，在此溫度下保溫4-5h至總物料中2-溴-6-甲基苯甲醛氣譜歸一含量＜1％，調節總物料pH為7后加入溶劑萃取、分液、脫溶得肟中間體備用。

5.根據權利要求1所述3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑的制備方法，其特征在于：步驟(2)所述制備3-[2-甲基-6-溴-苯基]-4,5-二氫化異噁唑時，所述2-溴-6-甲基苯甲醛、NH₂OH·HCl、堿、溶劑的摩爾比為1:1-10:1-10:1-10；所述堿為正丁基鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、三乙胺、二異丙胺、DBU、甲醇鈉、乙醇鈉中的任一種。