[發明專利]新型帶瓣血管的制備方法

在審

• 申請號: 201710868914.3
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107744413A
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: 莫緒明;楊玉忠;莫然;印克杰;杜洪林
• 申請（專利權）人: 南京市兒童醫院
• 主分類號: A61F2/06
• 分類號: A61F2/06;A61F2/24
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司32206
• 代理人: 杜靜靜

技術領域

本發明涉及一種血管，具體涉及一種新型帶瓣血管的制備方法，屬于醫用生物材料技術領域。

背景技術

我國先天性心臟病發病率約為0.6-0.9%，居出生缺陷的首位，每年新發先心病患兒約15~20萬，現存先心病患兒超過200萬，其中復雜性先天性心臟病約占20%。相當一部分復雜性先天性心臟病病變累及右心室流出道，如嚴重法洛四聯癥、完全性大動脈轉位、共同動脈干、右心室雙出口以及肺動脈閉鎖等。肺動脈瓣結構和功能的完善與否是一個重要的問題，它直接影響患者的遠期療效。然而，慢性肺動脈關閉不全往往是這類患者術后最常見的問題，由于慢性容量負荷的存在，最終可導致病患運動耐力差、心電圖QRS波增寬伴心率紊亂以及猝死發生率增加等問題。盡早的干預治療可有效防止右室發生不可逆的纖維化，對于控制病情的發展具有重要意義。應用帶瓣管道建立或恢復右心室流出道-肺動脈連續性，是外科矯治上述心臟畸形的常規術式之一，目前已廣泛應用于許多復雜性先天性心臟病右心室流出道重建以及Ross手術（羅斯手術）中。

右心室流出道重建術的臨床療效與其所選帶瓣管道材料的種類和性能密切相關。以往已有多種類型的帶瓣管道材料相繼應用于臨床，包括合成材料管道、豬主動脈瓣或肺動脈瓣管道、心包管道等，由于受制于材料本身的局限性，現有帶瓣管道難以完全滿足臨床需求，如同種異體帶瓣管道自Ross率先應用以來，已有50年歷史并取得了良好的效果，而異種異體動物主動脈、肺動脈、頸靜脈等帶瓣管道也已應用于臨床，但同種帶瓣管道來源有限，兩種帶瓣管道大小均不易匹配、且易鈣化、衰敗、使用期有限等均影響了療效并限制了臨床應用；由于右心系統壓力低，血流速度慢，人工瓣特別是機械瓣置入后抗凝問題并發癥高，使其在兒童先心病的臨床應用上受到很大限制。近年來，牛頸靜脈因具有天然三葉瓣結構、抗返流性能良好、適合人體右心系統的低壓環境、來源充足等優點而逐漸成為心臟外科右室流出道重建替代材料之一，美國美敦力公司采用傳統交聯劑戊二醛固定牛頸靜脈而成的Contegra管道，是目前唯一獲美國FDA（美國食品藥品監督管理局）批準進入市場的牛頸靜脈帶瓣管道產品。但由于我國對境外牛源生物制品的限制因素，該產品一直未能在國內市場應用。但近期近來越來越多臨床實踐表明Contegra管道同樣存在遠期管壁鈣化、遠端吻合口狹窄及管道瘤樣擴張致管道衰敗等問題。

上述并發癥可能與戊二醛處理有關，戊二醛作為異種材料交聯劑有它自身的缺陷。目前認為戊二醛交聯固定導致生物材料易鈣化的主要原因有：1）交聯后生物材料丟失大量可溶性蛋白，其表面暴露的氨基酸醛基可誘導鈣結晶的形成，并使磷酸、三磷酸腺苷、蛋白多糖等抑制鈣化的作用被破壞；2）戊二醛交聯可破壞細胞正常的鈣調節機制，造成鈣離子在細胞內堆積，且死亡細胞的碎片及脂質可成為鈣化的起始核心；3）戊二醛處理后仍有未配對的羧基，生物材料膠原中氨基酸所含羧基最容易與鈣鹽結合，再加上戊二醛處理后的細胞毒性，使血管內皮細胞難以生長覆蓋，膠原纖維暴露；4）戊二醛游離醛基的細胞毒性還可以誘導炎癥細胞趨化，造成慢性炎癥細胞浸潤，促進局部鈣鹽沉積。本領域的技術人員一直嘗試方案解決該技術問題，但是該問題一直沒有得到很好的解決。

發明內容

本發明正是針對現有技術中存在的技術問題，提供一種新型帶瓣血管及制備方法，該方法既保證了血管內外固定完全，又保證了血管的天然狀態，不褶皺，不扭曲打結，利于手術吻合，抗鈣化，防衰老，明顯改善術后遠期效果。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下，一種新型帶瓣血管的制備方法，其特征在于，所述新型帶瓣血管包括血管管道1、瓣膜2以及定型環3，所述瓣膜2通過定型環3與血管管道1連接。定型環3使得瓣膜與血管管道相固定。

作為本發明的一種改進，所述血管管道的材料是牛心包組織，由牛心包制作而成，

所述牛心包組織獲取包括以下步驟：

（1）組織來源：選擇牛齡2-4歲、健康、無傳染病的牛；牛的來源可選擇包括水牛、黃牛、牦牛；(來源正規，拒絕非法殺害)

（2）標本采集：完整取出牛心包組織，取下的心包組織立即用生理鹽水反復沖洗，將洗凈的血管放入盛有4℃—10℃的生理鹽水中保存運送至實驗室，貯存時間嚴格控制在3小時內；

（3）修剪篩選：去除心包表面的脂肪和結締組織，將病變、有傷痕、厚度偏薄偏厚等心包均淘汰；

（4）對步驟（3）中修剪篩選后的牛心包組織進行深度處理。

作為本發明的一種改進，所述步驟（4）中深度處理具體如下：