[發明專利]微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝

有效

• 申請號: 201710865809.4
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107513047B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 房正薇;李珊珊;孫婷婷;杜涵月;趙文勇
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D277/74
• 分類號: C07D277/74
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝。以頭孢他啶側鏈酸和二硫代二苯并噻唑為原料，苯和乙腈的混合溶液作溶劑，在復合型堿性催化劑催化下，滴加亞磷酸三乙酯，使用微波反應器微波輔助反應，微波輻射功率為80～300W，輻射時間為30～60min反應完畢后，經后處理得到產品。本發明采用價格低廉的亞磷酸三乙酯代替現有技術中價格昂貴的三苯基膦，降低生產成本。本發明所述的微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝，成本低，產能大幅度提高，收率提高，達到97％以上，所得產品純度較高，達到99％以上，取得令人驚喜技術效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝。

背景技術

頭孢他啶是對抗綠膿桿菌有突出療效的抗生素，是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一，經過十多年臨床驗證，頭孢他啶具有殺菌力強，抗菌譜廣的特點，耐受性好、副作用小，不僅適應癥廣，而且不發生代謝，大部分藥物隨尿液排出。目前國內生產頭孢他啶的廠商有廣州白云山藥業、深圳三九集團九新藥業公司、蘇州東瑞制藥公司、江蘇永和制藥化工有限公司、東北制藥總廠、哈爾濱制藥總廠等眾多廠家。

頭孢他啶側鏈酸活性酯的品質和收率直接影響所合成頭孢他啶及新型頭孢菌素的質量好壞和成本。頭孢他啶側鏈酸活性酯的生產廠家逐漸增多，但是許多廠家受到工藝路線長、三廢污染嚴重、原料成本高等限制，利潤較低。因此，開發成本低、收率高、操作簡單的頭孢他啶側鏈酸活性酯的合成工藝，對我國醫藥工業的發展有重要意義。

頭孢他啶側鏈酸活性酯的幾條工藝路線：

哈藥集團制藥總廠的王慶全等以頭孢他啶側鏈酸為原料，二氯甲烷為溶劑，三乙胺為催化劑，反應溫度35℃，與三苯基膦、二硫二苯并噻唑反應3h，收率可達90％，含量為97～98％。此工藝缺點是以二氯甲烷為溶劑，部分產品溶于其中，影響收率，三苯基膦價格昂貴，生產成本較高。

傅德才等采用二氯甲烷基甲苯混合物作為反應溶劑，在堿性條件下，他啶酸與DM、三苯基膦反應，反應溫度30℃，反應時間8h，收率可達79.6％。此法的缺點是甲苯與二氯甲烷的混合溶劑中，夾雜有少量未反應的頭孢他啶側鏈酸，不易于產物的純化。

王玉環等用頭孢他啶側鏈酸在堿性條件下與DM縮合生成頭孢他啶側鏈酸活性硫酯，此工藝以乙腈為溶劑，反應溫度5℃，反應時間約5h，收率為86.8％。優點是用價格低廉的亞磷酸三乙酯代替價格昂貴的三苯基膦，且收率有所提高。缺點是采用乙腈為溶劑，產品的色澤較差，產品的純度較低。

中國專利CN104496937B公開了一種頭孢他啶側鏈酸活性酯的合成方法，并沒有微波輔助，而是以加熱的方式進行，收率較低。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝，成本低，產能大幅度提高，收率提高，產品純度較高。

本發明所述的微波輔助法合成頭孢他啶側鏈酸活性酯的綠色工藝，以頭孢他啶側鏈酸和二硫代二苯并噻唑為原料，在催化劑催化下，加入亞磷酸三乙酯，使用微波反應器微波輔助反應，微波輻射功率為80～300W，輻射時間為30～60min。

發明人經過大量研究，發現微波輻射功率為80～300W，輻射時間為30～60min時，產率較高，純度較高。當微波輻射功率較小時，反應不徹底，收率低，反應時間較長，當微波輻射功率過大時，由于短時間升溫過快，造成反應物局部碳化，收率下降。

反應方程式如下：

優選地，以頭孢他啶側鏈酸和二硫代二苯并噻唑為原料，苯和乙腈的混合溶液作溶劑，在復合型堿性催化劑催化下，滴加亞磷酸三乙酯，使用微波反應器微波輔助反應，反應完畢后，經后處理得到產品。