[發(fā)明專利]手性四氫咔唑衍生物的不對稱合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710864304.6
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號(hào): CN107501165B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳祥;趙仕寶;黃永雙;朱海杰;李有桂
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D209/86
• 分類號(hào): C07D209/86;C07D409/04;C07D209/88;C07D405/04
• 代理公司: 溫州市品創(chuàng)專利商標(biāo)代理事務(wù)所(普通合伙) 33247
• 代理人: 程春生

本發(fā)明提供一種手性的四氫咔唑衍生物的不對稱合成方法，該方法通過2?甲基?3?芳基甲基吲哚和α,β?不飽和醛的不對稱脫氫Diels?Alder反應(yīng)，制備得到手性四氫咔唑衍生物。本發(fā)明的合成方法具有高效、對底物普適性強(qiáng)及高對映選擇性的優(yōu)點(diǎn)，在不對稱合成及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種手性四氫咔唑衍生物的不對稱合成方法。

背景技術(shù)

含有多個(gè)立體中心的四氫咔唑及其衍生物是醫(yī)藥和化工領(lǐng)域中非常重要的中假體，如N-甲基四氫咔唑是合成高選擇性的5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊的重要中間體，2-氨基-四氫咔唑-丙酸是血栓烷A₂受體拮抗劑雷馬曲班的關(guān)鍵中間體。下面列出了一些以四氫咔唑?yàn)楣羌芙Y(jié)構(gòu)的具有各種生物活性的化合物結(jié)構(gòu)式。

關(guān)于四氫咔唑及其衍生物的合成方法有：(1)Fisher吲哚合成法；(2)金屬催化的烯基取代吲哚的分子內(nèi)氫芳香化反應(yīng)；(3)Borsche合成法；(4)以吲哚為原料的Diels-Alder合成方法等。其中Diels-Alder合成法是目前最有效的方法之一，其合成路線如下：

其中EWG代表吸電子基團(tuán)。

Zhang等人在Angew.Chem.,Int.Ed.(2015,54,9092)上報(bào)道了一種以3-芳基甲基吲哚和親二烯體為原料的氧化脫氫Diels-Alder反應(yīng)，合成路線如下：

Franz等人在Tetrahedron Letters(2011,52,5550)報(bào)道了一種不對稱催化合成四氫咔唑啉化合物的方法：

該方法是以5-甲氧基托品胺和化合物XI為原料，得到相應(yīng)的手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物。

CN104926813報(bào)道了一種不對稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法，采用3-烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺作為原料，手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物為催化劑，二氯甲烷為溶劑，于-30℃至-10℃常壓下反應(yīng)，然后加入HCl溶液在30℃下反應(yīng)，得到手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物。

上述現(xiàn)有技術(shù)盡管通過各種不對稱催化合成方法得到了四氫咔唑及其衍生物，但是底物的普適性相對狹窄，另外也不能夠通過催化的方法合成出具有三個(gè)連續(xù)手性中心的光學(xué)活性的四氫咔唑衍生物。I

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種高效的、對于底物普適性的、且具有高對映選擇性的手性四氫咔唑衍生物的合成方法。

具體的，本發(fā)明提供一種2-甲基-3-苯基甲基吲哚和α,β-不飽和醛的不對稱脫氫Diels-Alder反應(yīng)：

反應(yīng)過程：將0.15mmol的2a、0.3mmol的3a、0.03mmol的酸、0.03mmol的過渡金屬鹽、0.03mmol的催化劑1、0.18mmol的DDQ和50mg的分子篩加入到1.0ml的有機(jī)溶劑中，在50℃下反應(yīng)72小時(shí)。然后用NaBH₄還原后，得到主要的非對映異構(gòu)體(4aa)，產(chǎn)率57％，ee值99％以及少量的氧化副產(chǎn)物。

值得注意的是，催化體系中酸的改變會(huì)導(dǎo)致非對映選擇性和對映選擇性的改變，本發(fā)明優(yōu)選苯甲酸。

進(jìn)一步，通過對包括1,2-二氯乙烷(DCE)，四氫呋喃(THF)，甲苯和DMSO在內(nèi)的溶劑的研究，本發(fā)明優(yōu)選CHCl₃作為反應(yīng)溶劑。