[發明專利]手性四氫咔唑衍生物的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201710864304.6
• 申請日: 2017-09-22
• 公開（公告）號: CN107501165B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 吳祥;趙仕寶;黃永雙;朱海杰;李有桂
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07D209/86
• 分類號: C07D209/86;C07D409/04;C07D209/88;C07D405/04
• 代理公司: 溫州市品創專利商標代理事務所(普通合伙) 33247
• 代理人: 程春生

1.一種手性四氫咔唑衍生物的合成方法，反應式如下：

其中，Ar選自任選取代的苯基、1-萘基和2-噻吩基；

所述任選取代的取代基選自甲基、鹵素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-CO₂Me；

包括如下步驟：將0.15mmol的2b-2n、0.3mmol的3a、0.03mmol的酸、0.03mmol的過渡金屬鹽、0.03mmol的催化劑1、0.18mmol的DDQ和50mg的分子篩加入到1.0ml的有機溶劑中，在50℃下反應72小時；然后用NaBH₄還原后，得到手性四氫咔唑衍生物4，其中催化劑1結構如下：

其中有機溶劑選自1,2-二氯乙烷(DCE)，四氫呋喃(THF)，甲苯，DMSO和CHCl₃；

其中過渡金屬鹽選自CuCl₂、NiCl₂或Pd(OAc)₂；

其中的酸選自苯甲酸。

2.權利要求1的合成方法，其中有機溶劑優選CHCl₃；其中過渡金屬鹽優選Pd(OAc)₂。

3.化合物4aa的制備方法，包含如下步驟：將3-芐基-2-甲基-1H-吲哚33mg，0.15mmol、DDQ 41mg，0.18mmol、苯甲酸3.7mg，0.03mmol、Pd(OAc)₂7.3mg，0.03mmol及分子篩50mg和催化劑1 9.8mg，0.03mmol加入到烘箱干燥的Schlenk管中；然后將管密封，抽真空，并回填氮氣；使用注射器在室溫度下將CHCl31mL和肉桂醛40mg，0.3mmol依次加入，將所得混合物加熱至50℃反應72小時；減壓蒸發溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1，得到粗醛化合物；

將該粗醛化合物溶解于MeOH，加入NaBH₄1.2當量；通過TLC監測反應，反應結束后蒸發溶劑，并將殘余物進行柱色譜純化，石油醚/乙酸乙酯＝8/1～5/1，得到白色產物4aa，產率74％，99％ee；其中化合物4aa的結構如下：