[發明專利]尼莫地平藥物組合物、尼莫地平注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201710860034.1
• 申請日: 2017-09-21
• 公開（公告）號: CN109528632A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 謝亞林;張健存;李德耀;張禮軍;張袁超;顧自強;鄒睛安
• 申請（專利權）人: 廣州市恒諾康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4422;A61K47/10;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/06;A61P27/16
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種尼莫地平藥物組合物、尼莫地平注射液及其制備方法。該尼莫地平藥物組合物由尼莫地平和Kolliphor HS15組成；或者由尼莫地平、Kolliphor HS15和適量的藥物制劑中可接受的輔料組成；所述Kolliphor HS15與尼莫地平的質量比不小于10：1。本發明的藥物組合物對尼莫地平具有很強的增溶效果，使尼莫地平在水中的溶解度和穩定性能夠滿足臨床配制水溶性注射劑的要求。本發明的注射液可減少臨床用藥刺激性和靜脈炎癥的發生，可直接稀釋靜脈輸注而不會出現藥物析晶現象，具有良好的穩定性；并且具有處方及工藝簡單、可控的特點，避免了使用過多輔料增溶造成的工藝復雜和成本增加。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別是涉及一種尼莫地平藥物組合物、尼莫地平注射液及其制備方法。

背景技術

尼莫地平(Nimodipine)其化學名為異丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，是第二代1,4-二氫吡啶類鈣通道拮抗劑。臨床用于預防和治療由于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發性耳聾等。尼莫地平是目前臨床腦血管疾病治療的首選用藥。臨床上使用的尼莫地平用藥劑型包括片劑、膠囊劑、溶液劑以及注射劑。

因起效迅速，尼莫地平注射液臨床用于腦血管疾病治療時具有其他劑型不可比擬的優勢，但因尼莫地平不溶于水，目前臨床使用的尼莫地平注射液均使用乙醇(23.7％)和PEG400(17％)作增溶劑，以提高尼莫地平的溶解度。雖然乙醇為可接受的用于注射給藥的非水溶劑，但用量不宜過大。尼莫地平注射目前使用的規格主要有10mg:50ml和20mg：100ml，由于組方中非水溶劑所占比例大(～40.7％)，導致臨床長時間靜脈輸液(一般為不小于10小時)時血管刺激性大，易引發靜脈炎。此外，尼莫地平注射液臨床用藥時，需經三通閥與下列任何一種液體：5％葡萄糖、0.9％氯化鈉、乳酸鈉林格氏液、含鎂乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40溶液或6％的HAES聚氧-2-羥乙基淀粉，以大致1：4(尼莫地平注射液：聯合輸液)的比例同時靜脈輸注，而不宜直接稀釋使用，因為直接稀釋容易析出藥物結晶。但該輸注方式存在較大安全風險，滴注速度和混合比例不易控制，操作過程繁瑣且用藥成本較高等不足，故在臨床上用藥的順應性較差。

為改善目前尼莫地平注射液臨床使用存在的順應性差，有研究將尼莫地平制成脂肪乳劑、共混膠束劑、注射微球等，以期提高其臨床用藥的順應性。如專利CN200510081668.4公開了一種供靜脈注射用的高濃度尼莫地平乳注射液，其組成由尼莫地平、注射用油、乳化劑、助溶劑、等滲調節劑、注射用水組成。專利CN201410082370.4公開了一種尼莫地平脂肪乳注射液。專利CN200910021091.6公開了一種注射用尼莫地平脂質微球。但是制備成脂肪乳或微球存在工藝復雜且穩定性不高的缺陷。制備脂肪乳或微球，需分別制備油相和水相，工藝過程較長；且工藝參數對于脂肪乳或微球的粒徑分布影響很大，工藝較難控制。制備的乳劑或微球容易出現相分離。同時，對于非注射級輔料需要精制才能使用，增加了工藝復雜性和成本。

發明內容

基于此，本發明提供了一種尼莫地平藥物組合物，該藥物組合物可以顯著提高尼莫地平在水中的溶解度，使尼莫地平在水中的溶解度和穩定性能夠滿足臨床配制水溶性注射劑的要求。

具體技術方案如下：

一種尼莫地平藥物組合物，由尼莫地平和KolliphorHS15組成；或者由尼莫地平、Kolliphor HS15和適量的藥物制劑中可接受的輔料組成；所述Kolliphor HS15與尼莫地平的質量比不小于10：1。

在其中一些實施例中，所述KolliphorHS15與尼莫地平的質量比為10-400:1。

在其中一些實施例中，所述KolliphorHS15與尼莫地平的質量比為30-70：1。

在其中一些實施例中，所述藥學上可接受的賦型劑選自緩沖鹽、PEG400和氨基酸中的至少一種。