[發(fā)明專利]一種大豆苷元無水晶型II、制備方法及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710859180.2
• 申請(qǐng)日: 2017-09-21
• 公開（公告）號(hào): CN107739358B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔俊波;賈麗娜;侯寶紅;劉詩苑;吳送姑;許史杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;A61K31/352;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06;A61P15/12;A61P19/10
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 王麗

本發(fā)明涉及一種大豆苷元無水晶型II、制備方法及其醫(yī)藥用途。將適當(dāng)過量的大豆苷元原料溶于單一溶劑或混合溶劑中，使其呈過飽和態(tài)；將所得到的混合物于20?60℃條件混懸12?24小時(shí)；將所得產(chǎn)物固液相分離，于鼓風(fēng)干燥箱中烘干，即得到大豆苷元無水晶型II的固體。本發(fā)明提供的大豆苷元無水晶型II，其制備方法簡單，結(jié)晶過程易于控制，且結(jié)晶度高，重現(xiàn)性好，具有良好的穩(wěn)定性和溶出速率。作為藥物組合物與賦形劑混合后制成片劑、膠囊、顆粒劑等不同的劑型。用于防治或治療心血管疾病如高血壓、冠心病、心絞痛、心律失常，以及骨質(zhì)疏松癥和婦女更年期綜合征的藥物原料中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及大豆苷元無水晶型、其制備方法、還涉及包含該大豆苷元無水晶型的藥物組合物，以及醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。

藥物多晶型現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥物-Lipitor(立普妥)，通過專利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不僅受分子本身的空間結(jié)構(gòu)、官能基團(tuán)性能、分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、儲(chǔ)存條件、以及包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解性、溶出性能、反應(yīng)性、化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。

晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶、溶液揮發(fā)、快速冷卻和混懸法等的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件、溶劑、溫度、速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素，采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段，制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如x-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、TGΑ、DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開發(fā)。

大豆苷元(Dαidzein)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

大豆苷元為黃酮類化合物，藥理作用多樣，除傳統(tǒng)的對(duì)心腦血管系統(tǒng)作用外，還具有雌激素樣作用，治療骨質(zhì)疏松、抗癌及對(duì)癌細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用等。但由于大豆苷元水溶性差，溶出速率低等問題，限制了它的臨床應(yīng)用。而截至目前，關(guān)于大豆苷元多晶型方面的研究較少。因此，可通過晶型研究，尋找新的晶型改善其藥學(xué)性質(zhì)。基于前期研究，我們獲得了無水晶型I，經(jīng)過進(jìn)一步調(diào)研發(fā)現(xiàn)，市售的大豆苷元原料多為晶型I。但是該晶型在多種溶劑中均存在轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，除此之外，在加熱條件下同樣會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶。因此，針對(duì)大豆苷元原料溶出速率低以及穩(wěn)定性差的問題，有必要對(duì)其晶體形式做進(jìn)一步研究，尋找新的、適合工業(yè)化生產(chǎn)的、具有優(yōu)良性能的晶型，以利于后期藥物開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于：提供了一種純的、結(jié)晶度高、穩(wěn)定性好、溶出速率快的大豆苷元無水晶型II。

本發(fā)明的目的之二在于：提供一種制備簡便、重現(xiàn)性好、適于工業(yè)生產(chǎn)的大豆苷元無水晶型II的制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過如下所示的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：