[發明專利]一種治療遲發型運動障礙的藥物的口崩片及其制備方法

在審

• 申請號: 201710858860.2
• 申請日: 2017-09-21
• 公開（公告）號: CN109528665A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 黃悅;梁思齊;鄭飛
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4745;A61K47/02;A61P25/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種包括如式I化合物的藥學上可接受的鹽的口崩片，所述口崩片包括有效量的結構如式I所示的化合物和藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體包括稀釋劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑。本發明提供的口崩片崩解速度快，順應性好，生物利用度高起效快，且生產工藝簡單。

技術領域

本發明涉及遲發型運動障礙的VMAT-2抑制劑的藥物制劑領域。更具體地涉及(S)-2氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯的藥學上可接受的鹽的口崩片及其制備方法。

背景技術

遲發性運動障礙是一種中樞神經系統疾病，表現為軀干、四肢、面部等出現不自主的重復異常運動。通常由精神分裂藥物誘發。在精神分裂癥、雙相人格障礙與抑郁癥的治療中，抗精神病藥會抑制大腦內的多巴胺受體，而這會導致一些人體內的多巴胺信號通路出現紊亂。如果這些紊亂發生在腦部控制運動的區域，就會造成遲發性運動障礙的癥狀。

Valbenazine(NBI-98854、MT-5199)，由美國Neurocrine Biosciences Inc研發，是囊泡單胺轉運蛋白2(vesicular monoamine transporter 2，VMAT-2)抑制劑，能減少多巴胺的分泌量，避免多巴胺信號通路紊亂，用于治療成年患者的遲發性運動障礙(Tardivedyskinesia，TD)。如WO2017/075340專利申請所披露，Valbenazine為化學結構如式(I)所示的化合物，化學命名為(S)-2氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯(英文名稱為：(S)-2-amino-3-methyl-butyric acid(2R,3R,116R)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-pyrido[2,l-a]isoquinolin-2-yl ester)。

Valbenazine目前已得到FDA獲批并上市的藥品的商品名為Ingrezza，其處方的活性成分為Valbenazine的甲苯磺酸鹽(Valbenazine tosylate)，如式II所示，劑型為口服膠囊，非活性成分包括甘露醇、部分預膠化淀粉、鍛制二氧化硅及硬脂酸鎂，Valbenazine規格為40mg，折算成其鹽的重量則為73mg。

關于Valbenazine的藥學上可接受的鹽的口服制劑，CN101553487僅泛泛公開了其可制成散劑、顆粒劑、丸劑、片劑和膠囊劑等，目前尚未有相關新型制劑的報道。考慮到遲發性運動障礙病人的身體狀況，普通的膠囊、片劑等劑型使得病人服用異常困難，因此，本領域亟待一種有利于遲發性運動障礙病人使用的Valbenazine的藥學上可接受的鹽新型口服制劑。

口腔崩解片是一種不需要水或只需要少量水、無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速崩解，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片崩解吞咽后，因唾液量少，藥物顆粒細，可在胃部均勻分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，也不會因胃粘膜局部藥量大產生刺激作用，對吞水困難的病人具有相當的優勢，是近年來國外迅速發展起來的固體制劑。

遲發性運動障礙病人口服藥物困難，為了提高Valbenazine的藥學上可接受的鹽用于治療遲發性運動障礙的順應性，本發明提供了一種Valbenazine的藥學上可接受的鹽的口崩片，其崩解速度快，生物利用度高起效快，且生產工藝簡單。

發明內容

本發明提供了一種包括如式I化合物的藥學上可接受的鹽的口崩片，

所述口崩片包括有效量的結構如式I所示的化合物和藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體包括分散劑。