[發明專利]一類具有抗腫瘤活性的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物的制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710853604.4
• 申請日: 2017-09-20
• 公開（公告）號: CN107674076B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;李占林;胡旭;季小藝;李偉;高明晨
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉吳茱萸堿的N?13位拼合氮芥衍生物其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽結構如下通式I所示，其中，n、m、p如權利要求書和說明書中所述。本發明的吳茱萸堿衍生物具有更好的抗腫瘤作用，可以用于進一步制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物的制備方法和用途。具體涉及吳茱萸堿的N-13位拼合氮芥衍生物，還涉及吳茱萸堿的N-13位拼合DNA烷化劑氮芥類化合物的衍生物的制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

吳茱萸堿(evodiamine)是從蕓香科吳茱萸屬(Euodia)植物中分離得到的吲哚喹唑酮類生物堿化合物。吳茱萸堿是一種淡黃色針狀結晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有機溶劑。對多種腫瘤細胞均有抑制作用。吳茱萸堿具有抗腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞微管的形成與侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡與壞死，增強細胞自噬，是良好的拓撲異構酶抑制劑。研究表明，吳茱萸堿對宮頸癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、黑色素瘤細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞等均有一定的抑制作用，其藥理活性研究也十分深入，對吳茱萸堿抗腫瘤作用機制的研究也逐漸成為熱點。其作用機制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB信號通路等。隨著對吳茱萸堿藥理作用研究的深入，吳茱萸堿引起了國內外科學家的極大興趣，開展了對吳茱萸堿衍生物的合成工作。目的是獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定的抗腫瘤候選化合物。與提取分離、作用機制方面的報道相比，關于吳茱萸堿結構修飾與改造、衍生物合成等藥物化學方面的報道較少。

氮芥類藥物，也稱為DNA烷化劑，屬于細胞毒類藥物，其作用機制是在體內能形成缺電子的高度活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子發生共價不可逆結合，使DNA分子喪失活性或發生斷裂。這類藥物在臨床上被廣泛使用，但它的毒副作用比較大，對細胞作用缺乏特異性，而且隨著近年來腫瘤耐藥的發生，治療效果并不理想，因此，對氮芥類藥物進行化學修飾，改善其療效有著很重要的價值。

本發明以吳茱萸堿為先導化合物，利用拼合原理，選擇活性較好的芳香氮芥化合物，將其通過連接基團連接到其分子結構的13-N位上，設計并合成了通式為I的吳茱萸堿拼合氮芥類衍生物。

發明內容

發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物，并進一步提供一種包含該衍生物的藥物組合物，所述的即吳茱萸堿拼合氮芥衍生物或其組合物具有抗腫瘤作用。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I為所示吳茱萸堿拼合氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中，n為1-12的整數；m為1-6的整數；p為0-12的整數。

優選地，n為1-6的整數；m為1-4的整數；p為0-6的整數。

更優選地，n為2、3或6；m為1或2；p為0或3。

本發明通式I的衍生物可用下列方法制備得到：

吳茱萸堿1在NaH/DMF條件下與溴代醇反應，得吳茱萸堿羥基衍生物2。

吳茱萸堿羥基衍生物2分別與不同側鏈長度的芳香氮芥3在EDCI/DMAP條件下室溫反應得到目標化合物4。

本發明所要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物，以吳茱萸堿為先導化合物，利用拼合原理，選擇活性性較好的氮芥衍生物，將其通過連接基團連接到其分子結構的13-N位上，設計并合成了通式為I的吳茱萸堿拼合氮芥衍生物。拼合后的化合物具有較好的藥學活性。