[發明專利]一種磷酸特地唑胺組合物片劑的制備方法

有效

• 申請號: 201710848782.8
• 申請日: 2017-09-20
• 公開（公告）號: CN107625737B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 劉振騰;李志濱;楊靜;李樹凡
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/32;A61K31/675;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥制劑領域，具體公開了一種磷酸特地唑胺組合物片劑的制備方法。本發明所述制備方法將磷酸特地唑胺、預膠化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林鉀、月桂基硫酸鈉加入5％聚維酮K30溶液，通過濕法制粒壓片后獲得磷酸特地唑胺組合物片劑。通過對輔料的篩選及用量控制，所得磷酸特地唑胺組合物片劑穩定性顯著提高，同時通過對粘合劑的種類及用量的篩選，成功解決了濕法制粒過程中藥物轉晶的技術難題。通過試驗驚喜地發現，較現有技術相比，該組合物的療效及不良反應均優于現有技術，尤其對MRSA抗菌活性顯著提高。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種磷酸特地唑胺組合物片劑的制備方法。

背景技術

革蘭陽性菌所致皮膚軟組織感染(SSSIs)、肺炎、敗血癥以及心內膜炎等感染性疾病的治療在現代醫學發達的今天仍然面臨嚴峻挑戰。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)為例，甲氧西林臨床應用2年后即出現MRSA，此后50多年，該菌在世界各地醫院中廣泛傳播。上世紀90年代初以來，社區獲得性MRSA(CA－MRSA)出現并在全球播散，改變了MRSA感染僅發生在醫院環境的舊觀念。革蘭陽性菌的耐藥問題不僅限于MRSA，包括萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、大環內酯類耐藥A組β溶血鏈球菌及耐青霉素肺炎鏈球菌帶來的挑戰我們都無法回避，耐藥菌的不斷翻新警示此類挑戰將持續存在。醫院獲得性MRSA肺炎治療難度大、病死率高，且常同時合并其他致病菌感染，一旦發現，需早期足量應用抗菌藥物。目前，全國范圍內的調查結果顯示，MRSA的感染率波動在40％～90％之間，并且呈逐年增加的趨勢。相關研究也發現，MRSA對越來越多的抗菌藥物表現出廣泛的耐藥性，療效較好的僅有萬古霉素等糖肽類抗菌藥物，并且當前也已經發現了耐萬古霉素的MRSA，使得傳統治療方法面臨著挑戰。

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美國Cubist制藥公司開發的一種口惡唑烷酮類抗生素，商品名為Sivextro，用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭陽性細菌引起的成人急性細菌性皮膚和皮膚組織感染。Sivextro的藥用成分為磷酸泰地唑胺的鈉鹽，現有針劑和片劑兩種劑型，于2014年6月20日獲美國FDA批準上市。

Tedizolid phosphate(暫譯名:特地唑胺磷酸酯，代號TR-701，中文別名為泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一種新型唑烷酮類的抗菌前體藥，中文化學名為[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氫酯。TR-701由韓國東亞制藥公司首先研制，轉讓給美國Trius Therapeutics公司，隨后被Cubist制藥公司收購，該公司與拜耳醫藥保健有限公司(Bayer)達成合作開發和商業化協議。于2013年分別在美國、歐盟、加拿大和中國等國家提出新藥申請，并獲得美國FDA優先審評資格，2014年6月20日FDA獲準TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2種劑型:200mg靜脈注射用凍干粉針劑和200mg片劑。其中，凍干粉針劑是用TR-701二鈉鹽配制的，而片劑由TR-701游離酸(TR-701FA)加賦形劑直接壓片制成的。

CN106236718A一種磷酸特地唑胺的藥物組合物及其制備方法，其采用濕法制粒制得的片劑具有穩定，安全，吸收快，溶解快等優點。但是申請人發現采用濕法制粒易使磷酸特地唑胺發生轉晶，影響其療效及抗菌效果；而通過進一步研究發現其粘合劑的選擇對藥物的晶型穩定性影響很大。

本發明通過大量的試驗研究，通過對輔料的篩選及用量控制，所得磷酸特地唑胺組合物片劑穩定性顯著提高，同時通過對粘合劑的種類及用量的篩選，成功解決了濕法制粒過程中藥物轉晶的技術難題。通過試驗驚喜地發現，較現有技術相比，該組合物的療效及不良反應均優于現有技術，尤其對MRSA抗菌活性顯著提高。

發明內容