[發明專利]一種抗病毒藥物中間體的制備方法在審
| 申請號： | 201710845917.5 | 申請日： | 2017-09-19 |
| 公開（公告）號： | CN107501155A | 公開（公告）日： | 2017-12-22 |
| 發明（設計）人： | 彭少平;莊銀槍;王狄泳 | 申請（專利權）人： | 上海泓博智源醫藥股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/16 | 分類號： | C07D207/16;C07B53/00 |
| 代理公司： | 上海碩力知識產權代理事務所(普通合伙)31251 | 代理人： | 劉紅梅 |
| 地址： | 201201 上海市*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 抗病毒 藥物 中間體 制備 方法 | ||
1.一種抗病毒藥物中間體的制備方法，該中間體的結構對應于式Ⅴ，
其特征在于：使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷‐2‐羧酸作為原料，
經縮合、還原、游離、拆分共4步反應，最終得到式Ⅴ的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸。
2.根據權利要求1所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：
S1：使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸與式Ⅱ的試劑：
在堿存在下進行縮合反應得式Ⅲ的化合物
其中，R1，R2，R3選自H或C1～C8的直鏈烷基或C3～C8的環烷基、苯基、芐基、苯乙基；R1，R2，R3相同或不同；
S2：式Ⅲ的化合物在催化劑作用下，進行氫化反應得式Ⅳ的化合物：
S3：將式Ⅳ的化合物在堿性條件下水解得到式Ⅴ和式Ⅵ的混合物
S4：將式Ⅴ和式Ⅵ的混合物進行拆分得到式Ⅴ
3.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S1的縮合反應中，所述式II的試劑為叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷中的任一種；所述的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、咪唑中的任一種。
4.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S1的縮合反應中，反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、正己烷中的任一種；反應溫度為-10℃至50℃。
5.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S1的縮合反應中，所述式Ⅰ的化合物與式Ⅱ的試劑摩爾當量比為1:1至1:4。
6.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S2的氫化反應中，所述催化劑為鈀碳、氫氧化鈀、雷尼鎳、二氧化鉑中的任一種。
7.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S2的氫化反應中，所述催化劑為鈀碳，所述鈀碳與式Ⅲ的化合物重量比為1:19至1:3，反應溫度為0～20℃。
8.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S3的水解反應中，所述式Ⅳ的化合物與氫氧化鈉摩爾投料比為1:1至1:4；反應溫度為-10℃至30℃。
9.根據權利要求2所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S4中，拆分溶劑為水與甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的任一種的混合物；反應溫度為0℃至70℃。
10.根據權利要求9所述抗病毒藥物中間體的制備方法，其特征在于：步驟S4中的拆分溶劑為甲醇/水溶液、乙醇/水溶液或異丙醇/水溶液；反應溫度為20℃至70℃。
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