[發明專利]一種抗病毒藥物中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710845917.5
• 申請日: 2017-09-19
• 公開（公告）號: CN107501155A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 彭少平;莊銀槍;王狄泳
• 申請（專利權）人: 上海泓博智源醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07B53/00
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所(普通合伙)31251
• 代理人: 劉紅梅

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制備方法。

背景技術

(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，CAS號為1378388-16-9，英文名為(2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(MethoxyMethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid，其結構如下：

Gilead Sciences在PCT專利文獻WO2012068234(公開日為2012-5-24)、專利WO2013075029(公開日為2013-5-23)里共列舉了九個用(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸作為中間體分別合成的抗病毒藥物。

鑒于(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸是抗病毒藥物的重要中間體，而現有的合成方法中因為有大量非對映異構體的生成，造成了純化麻煩，收率低的問題。中國專利文獻CN105801462公開了一種(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，公開了從式Ⅰ直接氫化后再純化得到式Ⅴ化合物，但是該方法獲得的收率只有24.6％～33.9％。

中國專利文獻CN104418784公開了一種(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，嘗試了多種胺(二環己胺、苯乙胺、甲基苯基胺二異丙胺等)來拆分，經過成鹽、重結晶之后，收率在60-65％，de(非對映體過量)值在85-94％，游離過程還要損失4％。究其緣由，是因為直接氫化時手性選擇性不好，產生的非對應異構體太多，導致總產率低，過低的收率浪費了大量的物料和能源。

因此，本領域技術亟需開發一種高選擇性的氫化條件和高效率的拆分方法來提高產率。

發明內容

針對上述現有技術中的不足，本發明要解決的技術問題是提供一種不對稱氫化選擇性高、拆分條件簡單、反應條件溫和，收率較高的抗病毒藥物中間體的制備方法。

為實現上述目的提供一種抗病毒藥物中間體的制備方法，本發明采用了以下技術方案：

一種抗病毒藥物中間體的制備方法，該中間體的結構對應于式Ⅴ，

使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷‐2‐羧酸作為原料，

經縮合、還原、游離、拆分共4步反應，最終得到式Ⅴ的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸。

優選的，該方法包括如下步驟：

S1：使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸與式Ⅱ的試劑：

在堿存在下進行縮合反應得式Ⅲ的化合物

其中，R1，R2，R3選自H或C1～C8的直鏈烷基或C3～C8的環烷基、苯基、芐基、苯乙基；R1，R2，R3可為相同的基團，也可為不同的基團。

S2：式Ⅲ的化合物在催化劑作用下，進行氫化反應得式Ⅳ的化合物：

S3：將式Ⅳ的化合物在堿性條件下水解得到式Ⅴ和式Ⅵ的混合物

S4：將式Ⅴ和式Ⅵ的混合物進行拆分得到式Ⅴ

進一步的，步驟S1的縮合反應中，式II的試劑為叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷。

更進一步的，步驟S1中式II的試劑為叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三異丙基氯硅烷。

進一步的，步驟S1的縮合反應中，反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、正己烷中的任一種。

更進一步的，步驟S1的反應溶劑為二氯甲烷。

進一步的，步驟S1的縮合反應中，反應溫度為-10℃至50℃。

更進一步的，步驟S1的反應溫度為0～30℃。

進一步的，步驟S1的縮合反應中，式Ⅰ的化合物與式Ⅱ的化合物摩爾當量比為1:1至1:4。

進一步的，步驟S1的縮合反應中，堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、咪唑。

更進一步的，步驟S1的，堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、咪唑。

進一步的，步驟S2的氫化反應中，催化劑為鈀碳，氫氧化鈀，雷尼鎳，二氧化鉑；所述催化劑優選為鈀碳，所述鈀碳與式Ⅲ的化合物重量比為1:19至1:3，反應溫度為0～20℃。