[發(fā)明專利]一種阿瑞匹坦中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710843648.9
• 申請日: 2017-09-19
• 公開（公告）號: CN109516964B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;白文欽;張杰
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，該方法以(R)?1?[3,5?二(三氟甲基)苯基]乙醇為起始原料，與三氟乙酸酐反應(yīng)生成式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物在催化劑和強(qiáng)堿性條件下與4?芐基?2?羥基?嗎啉?3?酮反應(yīng)得式Ⅰ目標(biāo)化合物(2R)?4?芐基?2?[(1R)?1?[3,5?雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉?3?酮。該方法工藝步驟簡單，操作簡便易行，所得產(chǎn)品純度高，收率較高，生產(chǎn)成本低，且所用試劑經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種治療惡心和嘔吐藥物阿瑞匹坦的中間體的制備方法。

背景技術(shù)

阿瑞匹坦（Aprepitant），化學(xué)名稱為5-[[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3,5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國默克公司研發(fā)的神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體阻滯劑，2003年其片劑經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發(fā)型惡心、嘔吐。

當(dāng)前隨著腫瘤疾病發(fā)病率的不斷提高，大量鉑類和阿霉素類抗腫瘤藥物越來越多的被應(yīng)用，然而此類藥物可以引起嚴(yán)重的惡心、嘔吐不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可因?yàn)橄勒衬な軗p而出血、感染甚至死亡，從而使患者引起嚴(yán)重的心理恐懼影響治療效果。

阿瑞匹坦作為一種新型的止吐藥物可以應(yīng)用于抗腫瘤藥物的輔助治療。它是一種具有全新作用機(jī)制的止吐藥物，它可以抑制P受體向腦神經(jīng)中樞發(fā)送一種產(chǎn)生惡心和嘔吐的信號，從而起到止吐作用。

(2R)-4-芐基-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮是制備阿瑞匹坦的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

目前，合成(2R)-4-芐基-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮的方法，在文獻(xiàn)J.Org.Chem.2002,67,6743-6747，J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135和專利WO2009106486A1中均有報(bào)道，具體合成工藝如下：

此工藝需要經(jīng)過羥基活化、催化反應(yīng)、晶型轉(zhuǎn)換三個(gè)步驟才能完成，整個(gè)反應(yīng)過程較長、條件要求較為苛刻，客觀上增加了反應(yīng)后處理難度，同時(shí)該反應(yīng)中產(chǎn)生了非對映異構(gòu)體所以大大影響了產(chǎn)物的收率，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN106397349A和CN103030668A均公開了(2R)-4-芐基-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮的制備方法，均是以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和（R）-1-[3,5-二（三氟甲基）苯基]乙醇為原料在催化劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得目標(biāo)化合物。該方法制備的(2R)-4-芐基-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮是一種近乎等比的光學(xué)異構(gòu)體混合物，要想得到單一式Ⅰ中間體需進(jìn)一步轉(zhuǎn)晶處理。同時(shí)該方法用到的催化劑有三氟化硼乙醚或（R）-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，成本較高，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為了將降低反應(yīng)難度，提高產(chǎn)物收率，控制生產(chǎn)成本，需要研發(fā)一種新的阿瑞匹坦中間體的合成工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種阿瑞匹坦重要中間體式Ⅰ所示化合物的制備方法。所述阿瑞匹坦中間體的結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明具體內(nèi)容如下：

一種阿瑞匹坦中間體(2R)-4-芐基-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮的制備方法，其特征在于包含以下兩個(gè)步驟：

（1）(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇與三氟乙酸酐在溶劑中反應(yīng)得式Ⅱ化合物