[發明專利]一類pH響應的兩親性棒狀阿霉素聚合物前藥的制備方法

有效

• 申請號: 201710837083.3
• 申請日: 2017-09-17
• 公開（公告）號: CN107596383B
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 許志剛;石瀟瀟;馬曉倩;白霜;薛鵬;康躍軍
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/56;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00;C08B37/02;C08F251/00;C08F285/00;C08F8/30;C08F8/32;C08F220/28
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本發明涉及化學的合成領域以及生物的表征領域，更具體地設計到摘要附圖的pH響應的兩親性棒狀聚合前藥的制備方法和用途。兩親性棒狀聚合材料的制備方法包括以下步驟：（1）基于葡聚糖合成棒狀ATRP引發劑；（2）基于ATRP反應引入pH響應的疏水嵌段；（3）基于ATRP反應引入親水嵌段以此得到兩親性聚合材料；（4）利用水合肼取代MGMA末端的酯基而得到pH響應前軀體；（5）利用阿霉素上的羰基和聚合材料的氨基形成腙鍵而獲得pH響應的聚合前藥。所得兩親性棒狀聚合前藥利用癌細胞內弱酸性通過pH刺激響應選擇性地釋放出藥物。本聚合前藥具有較高膠束穩定性、高載藥量、刺激響應控制的藥物釋放等優點。

技術領域

本發明涉及化學藥物及生物應用領域，具體涉及一種pH刺激響應的兩親性棒狀聚合前藥及其制備及其用途。

背景技術

阿霉素（Doxorubicin, DOX）是常見的抗癌藥物之一，其CAS號：23214-92-8，化學結構式：C₂₇H₂₉NO₁₁，相對分子量：543.52，它可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，阿霉素屬周期非特異性藥物，對多種腫瘤均有作用，因此，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。阿霉素主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有一定的治療作用，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。其作用機理主要是該藥物嵌入DNA而抑制核酸的合成。

抗癌藥物分子包括阿霉素最常見的問題是水溶性較差、分子尺寸較小以及非選擇性，在藥物遞送過程中，存在血液循環穩定性差、藥物生物利用度低、毒副作用較強以及醫療效率低等問題。為了早日實現臨床治療的應用，研究人員目前主要集中在將納米技術與抗癌藥物相結合的遞送系統以便增強其水溶性，保護其生物藥物活性，以及增大藥物上載量，這對推動癌癥治療的發展具有重要的科學意義。

利用納米技術與藥物相結合的傳輸藥物的遞送系統中，刺激響應的兩親性聚合前藥遞送系統擁有可設計的結構與功能、藥物生物利用度高等優勢，可有效降低癌癥化學治療過程中藥物毒副作用以及治療效率低等劣勢，近些年來一直都是國內外研究的熱點。

例如，CN105943496A 公開了一種具有鄰基效應的pH響應半乳糖化殼聚糖-聚乙二醇聚合物鍵合阿霉素前藥，它是通過具有pH響應的殼聚糖-聚乙二醇嫁接物通過化合鍵上修飾上阿霉素而獲得的聚合前藥，所制得的膠束具有良好的pH響應性及肝靶向性，可進一步研制開發為治療肝癌的新型靶向制劑。此外，CN105251013A 公開了一種具有氧化還原響應性可降解水溶性抗腫瘤聚合物前藥，該聚合前藥具有以聚丙交酯為主鏈，側鏈上鍵接大量低聚聚乙二醇支鏈和抗腫瘤藥物分子的特殊的梳型結構。此水溶性抗腫瘤聚合物前藥載藥量適中且可控，易降解，且具有氧化還原響應性。

因此，設計、構建集具備高藥物上載量和高膠束穩定性等功能的聚合前藥遞送系統具有很強的必要性。

發明內容

針對當前藥物遞送系統的膠束的不穩定性，較低的藥物上載量，也難以保證藥物的選擇性可控釋放等缺陷，本發明旨在提供一類pH刺激響應的超高載藥量的兩親性棒狀聚合前藥的制備方法，此方法合成的兩親性棒狀聚合前藥具有較高藥物釋放量及細胞毒性，從而實現藥物的有效遞送及高效釋放。

本發明的技術方案具體如下：

一類pH響應的兩親性棒狀阿霉素聚合物前藥，制備方法包括以下步驟：