[發(fā)明專(zhuān)利]一類(lèi)pH響應(yīng)的兩親性棒狀阿霉素聚合物前藥的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710837083.3
• 申請(qǐng)日: 2017-09-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107596383B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許志剛;石瀟瀟;馬曉倩;白霜;薛鵬;康躍軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/69
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/69;A61K47/56;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00;C08B37/02;C08F251/00;C08F285/00;C08F8/30;C08F8/32;C08F220/28
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1.一種pH響應(yīng)的兩親性棒狀阿霉素聚合物前藥納米膠束的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）制備基于葡聚糖的棒狀原子自由基聚合反應(yīng)ATRP引發(fā)劑葡聚糖溴Dex-Br, 其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：a)在1-12Pa的氬氣Ar氛圍條件下，將溶于離子液體1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的葡聚糖Dex冷卻至0℃，再加入N-甲基吡咯烷酮NMP與N,N-二甲基甲酰胺DMF的混合溶液，隨后緩慢加入2-溴異丁酰溴BIBB，冰浴0.5-2h，然后升至室溫25℃并避光反應(yīng)12-72h，將所得的混合溶液滴加入去離子水中進(jìn)行沉淀，用丙酮溶解所得沉淀，再重復(fù)提純?nèi)蔚玫降S色中間產(chǎn)物，在25-30℃真空干燥箱里烘干，b)接著再將所得淡黃色中間產(chǎn)物溶于NMP中，冷卻至0℃，隨后緩慢加入BIBB，冰浴0.5-2h，然后升至室溫25℃并避光反應(yīng)12-72h，接著沉淀于去離子水中，用丙酮溶解所得沉淀，重復(fù)提純?nèi)蔚玫降S色粉末，真空條件下25-30℃烘干，得到產(chǎn)物Dex-Br；

（2）制備pH響應(yīng)的單體2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯MGMA，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：在溫度≤0℃和1-12Pa的氬氣Ar氛圍條件下，將溶解在無(wú)水二氯甲烷DCM的一定量的甲基丙烯酰氯的溶液緩慢滴加到分散在無(wú)水DCM中的乙醇酸甲酯和三乙胺TEA混合溶液中，攪拌過(guò)夜，洗滌純化，硅膠柱層析得到純凈的產(chǎn)物MGMA；

（3）制備的棒狀聚合前藥Dex-P(MGMA)，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：在室溫25℃和1-12Pa的氬氣Ar氛圍條件下，將步驟（1）得到的Dex-Br, 步驟（2）得到的MGMA與CuBr溶解在二甲基亞砜DMSO或甲醇溶劑中，冷凍-解凍循環(huán)三次，加入配體三(2-二甲氨基乙基)胺Me₆TREN或配體N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺PMEDTA，再冷凍-解凍循環(huán)兩次，在室溫下攪拌反應(yīng)8-24h，得到的混合物用四氫呋喃THF稀釋過(guò)Al₂O₃柱子，濃縮，再沉淀于乙醚中，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干,得到Dex-(PMGMA)；其中DEX-P(MGMA) 中m值范圍為20-100, 聚合度x值范圍為1～100，得到的聚合物其分子量范圍為15900～114900 g·mol^-1；

（4）制備兩親性棒狀聚合前藥Dex-P(MGMA)-b-P(OEGMA),縮寫(xiě)為DMO，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：在室溫25℃和1-12Pa的氬氣Ar 氛圍條件下，將步驟（3）得到的Dex-P(MGMA)、乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA和CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶劑中，冷凍-解凍循環(huán)三次，加入配體Me₆TREN或配體PMEDTA，再冷凍-解凍循環(huán)兩次，在25℃下反應(yīng)12-48h，得到的混合物用THF稀釋后過(guò)Al₂O₃柱子，濃縮，再用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干，得到Dex-P(MGMA)-b-P(OEGMA)；其中Dex-P(MGMA)-b-P(OEGMA)中m值范圍為20-100，x值的范圍為1～100，n值為2～9，聚合度y值的范圍為1～50，得到的聚合物其分子量范圍為18600～249900g·mol^-1；

（5）制備pH響應(yīng)的兩親性棒狀聚合前藥Dex-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA), 縮寫(xiě)為DMO-hydrazide，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：在室溫25℃和1-12Pa的氬氣Ar氛圍條件下，將Dex-P(MGMA)-P(OEGMA)溶解在一定比例的無(wú)水甲醇和DMF的混合溶劑中，而后加入一定量的水合肼，在25℃下反應(yīng)6-36h，得到的混合物用水透析兩天，冷凍干燥，得到Dex-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA)；其中Dex-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA)中m值范圍為20-100，x值的范圍為1～100，n值為2～9，聚合度y值的范圍為1～50；

（6）制備pH響應(yīng)的兩親性棒狀阿霉素聚合前藥Dex-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA), 縮寫(xiě)為DMO@DOX，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：在室溫25℃和1-12Pa的氬氣Ar氛圍條件下，將Dex-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA)和阿霉素DOX溶解在一定量的無(wú)水甲醇和DMF中，滴入2-3滴的三氟乙酸TFA，在25℃下避光反應(yīng)12-72h，得到的混合物用甲醇透析，冷凍干燥，得到產(chǎn)物Dex-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)；其中Dex-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)中m值范圍為20-100，x值的范圍為1～100，n值為2～9，聚合度y值的范圍為1～50；

（7）制備pH響應(yīng)的兩親性球狀納米膠束，包括以下步驟：在室溫25℃，取一定量步驟（6）得到的Dex-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)材料溶于適量的DMF或DMSO中，避光攪拌5～120min在攪拌下緩慢滴加到一定量的水中，攪拌5～60min，用水透析除去有機(jī)溶劑便得到球狀的納米膠束水溶液。