[發明專利]2-硝基-4-氨基苯甲醛藥物中間體合成方法

在審

• 申請號: 201710837021.2
• 申請日: 2017-09-17
• 公開（公告）號: CN108238963A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 嚴義達
• 申請（專利權）人: 成都奧卡特科技有限公司
• 主分類號: C07C223/06
• 分類號: C07C223/06;C07C221/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了2?硝基?4?氨基苯甲醛藥物中間體合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入2,4?二硝基苯甲醇，氯化鉀溶液，控制攪拌速度,升高溶液溫度，加入過二硫酸鉀，繼續反應；然后加入環丙烷溶液，加入草酸鈷粉末，升高溶液溫度，繼續反應,靜置,然后降低溫度，加入硝酸鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用三甲胺溶液洗滌，在十六醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品2?硝基?4?氨基苯甲醛。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及2-硝基-4-氨基苯甲醛藥物中間體合成方法。

背景技術

2-硝基-4-氨基苯甲醛主要作為有機合成中間體，用于合成抗真菌藥物氟康唑。氟康唑為氟代三唑類抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑強。其作用機制是抑制真菌細胞膜必要成分麥角甾醇合成酶，使麥角甾醇合成受阻，破壞真菌細胞壁的完整性，抑制其生長繁殖。該品對白色念珠菌、大小孢子菌、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強力抗菌活性。現有合成方法大多采用2,4-二硝基甲苯、乙醇、硫化鈉、氫氧化鈉作為反應原料合成，由于反應原料硫化鈉受撞擊、高熱可爆，遇酸出有毒硫化氫氣體，無水硫化堿有可燃性，加熱排放有毒硫氧化物煙霧。這些因素會增加合成過程的危險系數，不利于生產安全。反應原料氫氧化鈉有強烈刺激和腐蝕性，粉塵或煙霧會刺激眼和呼吸道，皮膚和眼與NaOH接觸會引起灼傷，從而危害到生產操作人員的健康，也不利于安全生產。上述這些因素都導致這種合成方法存在許多不足之處，合成過程的工藝比較復雜，因此有必要提出一種新的合成方法。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了2-硝基-4-氨基苯甲醛藥物中間體合成方法，包括如下步驟：

A:在反應容器中加入2,4-二硝基苯甲醇，氯化鉀溶液，控制攪拌速度230-260rpm,升高溶液溫度至40-46℃，加入過二硫酸鉀，繼續反應70-90min；

B:然后加入環丙烷溶液，在20-40min時間內加入草酸鈷粉末，升高溶液溫度至50-54℃，繼續反應2-3h,靜置30-50min,然后降低溫度至10-17℃，加入硝酸鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用三甲胺溶液洗滌30-50min，在十六醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品2-硝基-4-氨基苯甲醛。

優選的，十六醇溶液質量分數為70-75％。

優選的，氯化鉀溶液質量分數為10-16％。

優選的，環丙烷溶液質量分數為30-35％。

優選的，硝酸鈉溶液質量分數為15-21％。

優選的，三甲胺溶液質量分數為60-66％。

整個合成過程可用如下總反應式表示：

相比于背景技術公開的合成方法，本發明提供的2-硝基-4-氨基苯甲醛藥物中間體合成方法，不需要采用硫化鈉、氫氧化鈉作為反應原料，避免了原料硫化鈉受撞擊、高熱爆炸，遇酸出有毒硫化氫氣體，加熱排放有毒硫氧化物煙霧的潛在風險，從而減少合成過程危險系數，有利于生產安全。避免了采用有強烈刺激和腐蝕性反應原料氫氧化鈉，從而避免粉塵或煙霧刺激眼和呼吸道，防止皮膚和眼灼傷，避免危害到生產操作人員的健康，從而有利于安全生產；而且反應中間環節減少了很多，反應時間也縮短不少，反應收率也提高了，同時本發明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。

具體實施方式

實施例1：

2-硝基-4-氨基苯甲醛藥物中間體合成方法，包括如下步驟：

A:在反應容器中加入3mol 2,4-二硝基苯甲醇，700ml質量分數為10％氯化鉀溶液，控制攪拌速度230rpm,升高溶液溫度至40℃，加入6mol過二硫酸鉀，繼續反應70min；