[發明專利]對甲氧基苯乙酸藥物中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201710836738.5
• 申請日: 2017-09-17
• 公開（公告）號: CN108238896A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 嚴義達
• 申請（專利權）人: 成都奧卡特科技有限公司
• 主分類號: C07C51/00
• 分類號: C07C51/00;C07C51/377;C07C59/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了對甲氧基苯乙酸藥物中間體的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入4?甲氧基?6?甲基?苯甲醛，硝酸鈉溶液，控制溶液溫度，控制攪拌速度,加入乙二醇溶液，異丙醇鋁，繼續反應；然后加入氯化鈷粉末，升高溫度，繼續反應,降低溫度，加入草酸溶液調節pH，用硫酸鉀溶液洗滌,三戊苯溶液洗滌,在三甘醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品對甲氧基苯乙酸。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及對甲氧基苯乙酸藥物中間體的合成方法。

背景技術

對甲氧基苯乙酸主要用于有機合成，用作葛根素藥物的中間體。葛根素藥物可以用于擴張血管，改善血液循環；降低心肌耗氧量，抑制癌細胞；增加冠脈流量，調整血液微循環；治療各年齡階段的突發性耳聾；降低心腦血管疾病危險。現有合成方法大多采用對甲氧基苯乙酮為原料制得，將乙醇、硫磺及六水哌嗪加入反應鍋中回流4h，然后蒸出乙醇。將所得硫化哌嗪與對甲氧基苯乙酮在135-140℃反應20h，再加入氫氧化鈉回流20h。反應結束后，冷至35℃以下，用鹽酸調整pH值至8-9。用離心機分出硫磺后，再中和至pH值為3-4，冷卻，離心脫水，將所得粗品精制即得對甲氧基苯乙酸。這種合成方法需要采用硫磺、氫氧化鈉作為反應物，反應原料硫磺易燃，硫黃粉塵可引起爆炸，在空氣中或與氧化劑混合易爆炸或燃燒，硫黃貯槽空間容易形成硫化氫的爆炸濃度而引起爆炸或中毒，因此，硫磺作為反應物，會增加合成過程的危險系數，不利于生產操作人員的健康。反應原料氫氧化鈉具有極強腐蝕性，其溶液或粉塵濺到皮膚上，尤其是濺到黏膜，可產生軟痂，并能滲入深層組織。而且強腐蝕性的氫氧化鈉對生產設備耐腐蝕要求較高，導致設備制造成本增加，不利于成本控制。而且合成過程所需溫度較高，需要在130℃維持時間20h以上，這將導致合成過程所需能耗較高，不利于降低工程成本，而且整個合成過程工藝比較復雜，因此有必要提出一種新的合成方法。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了對甲氧基苯乙酸藥物中間體的合成方法，包括如下步驟：

A:在反應容器中加入4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，硝酸鈉溶液，控制溶液溫度至40-47℃，控制攪拌速度150-180rpm,加入乙二醇溶液，異丙醇鋁，繼續反應70-90min；

B:然后加入氯化鈷粉末，升高溫度至50-56℃，繼續反應2-3h,降低溫度至10-16℃，加入草酸溶液調節pH至5-6，用硫酸鉀溶液洗滌30-40min,三戊苯溶液洗滌50-60min,在三甘醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品對甲氧基苯乙酸。

優選的，硝酸鈉溶液質量分數為15-22％。

優選的，乙二醇溶液質量分數為20-26％。

優選的，草酸溶液質量分數為10-17％。

優選的，硫酸鉀溶液質量分數為10-15％。

優選的，三戊苯溶液質量分數為30-37％。

優選的，三甘醇溶液質量分數為60-65％。

整個合成過程可用如下總反應式表示：

相比于背景技術公開的合成方法，本發明提供的對甲氧基苯乙酸藥物中間體的合成方法，不需要采用硫磺、氫氧化鈉作為反應物，避免了硫磺作為反應原料易燃和硫黃粉塵可引起爆炸的風險，以及硫黃貯槽空間容易形成硫化氫的爆炸濃度而引起爆炸或中毒的危險，降低了合成過程危險系數，有利于生產操作人員的健康。也避免了強腐蝕性的氫氧化鈉作為反應物對生產設備耐腐蝕要求較高的不利因素，設備制造成本降低，有利于成本控制。而且反應不在需要在130℃維持時間20h以上，極大降低了反應所需能耗，反應中間環節減少了很多，反應時間也縮短不少，反應收率也提高了，同時本發明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。

附圖說明