[發(fā)明專利]2;3-二羥基丁二酸藥物中間體合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710835773.5
• 申請日: 2017-09-17
• 公開（公告）號(hào): CN108285413A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)義達(dá)
• 申請（專利權(quán)）人: 成都奧卡特科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/04
• 分類號(hào): C07C51/04;C07C51/367;C07C59/245;C07C59/255
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本發(fā)明公開了2,3?二羥基丁二酸藥物中間體合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1，4?二溴?2,3?二甲氧基?丁二醛，庚烷溶液，控制攪拌速度170?190rpm,升高溶液溫度至40?46℃，加入水溶液，二甲基亞砜，在20?40min內(nèi)分批次加入癸二酸二辛酯溶液，繼續(xù)反應(yīng)50?80min；升高溫度至55?62℃，加入溴化鉀溶液，乙酸鋅粉末，繼續(xù)反應(yīng)2?3h,降低溫度至10?16℃，靜置30?50min,加入硝酸鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用3?己醇溶液洗滌30?50min,在環(huán)戊酸溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品2,3?二羥基丁二酸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及2,3-二羥基丁二酸藥物中間體合成方法。

背景技術(shù)

2,3-二羥基丁二酸主要用于醫(yī)藥、食品、制革、紡織等工業(yè)，用作抗氧化增效劑、緩凝劑，鞣制劑、螯合劑、藥劑；2,3-二羥基丁二酸是非常重要的手性配體和手性子，可以用來制備許多著名的手性催化劑，以及作為手性源來合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子?，F(xiàn)有合成方法大多采用從乙二醛同氫氰酸進(jìn)行反應(yīng)然后酸水解而得，這種合成方法采用的反應(yīng)原料乙二醛吸入、攝入或經(jīng)皮膚吸收對(duì)人體有害；對(duì)皮膚有刺激作用，可引起皮炎；蒸氣或霧對(duì)眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激作用；這些因素都會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)原料乙二醛對(duì)生產(chǎn)操作人員健康產(chǎn)生危害。乙二醛對(duì)環(huán)境有危害，對(duì)大氣可造成污染，增加了后期污染物處理成本。反應(yīng)原料氫氰酸屬于劇毒類物質(zhì)，會(huì)抑制呼吸酶，造成細(xì)胞內(nèi)窒息；急性氰化氫重度中毒表現(xiàn)呈深昏迷狀態(tài)，呼吸淺快，陣發(fā)性抽搐，甚至強(qiáng)直性痙攣。因此，采用氫氰酸作為反應(yīng)原料會(huì)嚴(yán)重危害生產(chǎn)操作人員的健康，不利于安全生產(chǎn)。因此，上述合成方法存在許多不足之處，有必要提出一種新的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了2,3-二羥基丁二酸藥物中間體合成方法，包括如下步驟：

A:在反應(yīng)容器中加入1，4-二溴-2,3-二甲氧基-丁二醛，庚烷溶液，控制攪拌速度170-190rpm,升高溶液溫度至40-46℃，加入水溶液，二甲基亞砜，在20-40min內(nèi)分批次加入癸二酸二辛酯溶液，繼續(xù)反應(yīng)50-80min；

B:升高溫度至55-62℃，加入溴化鉀溶液，乙酸鋅粉末，繼續(xù)反應(yīng)2-3h,降低溫度至10-16℃，靜置30-50min,加入硝酸鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用3-己醇溶液洗滌30-50min,在環(huán)戊酸溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品2,3-二羥基丁二酸。

優(yōu)選的，庚烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-21％。

優(yōu)選的，癸二酸二辛酯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26％。

優(yōu)選的，溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15％。

優(yōu)選的，硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26％。

優(yōu)選的，3-己醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45％。

優(yōu)選的，環(huán)戊酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-67％。

整個(gè)合成過程可用如下總反應(yīng)式表示：

相比于背景技術(shù)公開的合成方法，本發(fā)明提供的2,3-二羥基丁二酸藥物中間體合成方法，不需要采用乙二醛、氫氰酸作為反應(yīng)原料，避免了乙二醛對(duì)生產(chǎn)操作人員健康產(chǎn)生危害，以及對(duì)環(huán)境造成的污染，減少了后期污染物處理成本。而且也避免了屬于劇毒類物質(zhì)的氫氰酸作為反應(yīng)物，從而有利于生產(chǎn)操作人員的健康，降低了合成過程的危險(xiǎn)系數(shù)。反應(yīng)中間環(huán)節(jié)減少了很多，反應(yīng)時(shí)間也縮短不少，反應(yīng)收率也提高了，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。

附圖說明

圖1是成品2,3-二羥基丁二酸的紅外分析譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：