[發明專利]抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710835522.7
• 申請日: 2017-09-15
• 公開（公告）號: CN107715119B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 姚于勤;楊金亮;余琳
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/407;A61K31/437;C07K16/28;G01N33/574;G01N33/53;A61P35/00;A61P37/02;A61P25/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發明屬于抗體偶聯藥物制備領域，具體涉及一種抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物及其制備方法和用途。本發明提供了一種抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物，其特征在于，其組成包括：抗CD56抗體，多卡霉素，偶聯抗體與多卡霉素的連接分子，偶聯抗體與多卡霉素的連接分子一端通過馬來酰亞胺與抗CD56抗體的游離巰基偶聯，另一端通過酯鍵與多卡霉素的羥基偶聯。本發明的抗體偶聯復合物保留了抗CD56抗體的靶向結合CD56的高親和能力又具有多卡霉素高效殺傷細胞的能力，在提高藥物治療效果的同時減少藥物對機體的毒副作用，能夠用于制備診斷、治療腫瘤、免疫或神經系統疾病的藥物，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于抗體偶聯藥物制備領域，具體涉及一種抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物及其制備方法和用途。

背景技術

抗體-化療藥物偶聯物，也叫抗體偶聯藥物(Antibody-drug conjugates,ADC)，充分發揮了抗體的靶向安全性與化學藥物的高效殺傷性，具有抗腫瘤活性高、毒副作用小的優點，是新一代針對難治性惡性腫瘤抗體靶向藥物研發的方向。

ADC藥物包括三個組成部分：針對腫瘤抗原的抗體、強效的細胞毒性化學藥物(彈頭藥物)和連接抗體與彈頭藥物的連接分子(linker)。單克隆抗體的主要功能是藥物載體同時也賦予ADC靶向性，其理想的腫瘤抗原為高特異表達于腫瘤細胞或者腫瘤微環境。靶抗原的選擇是ADC藥物設計中首要考慮的關鍵性因素。細胞毒性小分子化合物是ADC藥物設計中第二個關鍵性參數，雖然ADC復合物仍然保留了單克隆抗體在體內的殺傷能力，但ADC的抗腫瘤效應主要取決于高細胞毒性彈頭藥物的殺傷效應。Linker的作用是橋梁作用，主要是將生物大分子與細胞毒性小分子化合物穩定的偶聯形成ADC免疫復合物，linker承載了ADC的穩定性，水溶性，體內釋放等多項功能，跟ADC體內代謝，藥效和毒副作用也密切相關。

目前，國際知名制藥企業Genentech、Wyeth、Pfizer和ImmunoGen等紛紛投入巨資加速研制ADC藥物。全球進入臨床試驗階段的ADC藥物就有40余個，其中進入III期臨床試驗的有3個，2011年以來，已被美國FDA批準上市的就有3個。ADC藥物對難治性復發性惡性腫瘤仍具有非常好的治療效果。

CD56分子為I型膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。其主要生物學功能是細胞與細胞的粘附和信號傳導。CD56在多種原發和轉移性腫瘤，如肺癌、多發性骨髓瘤、Merkel細胞癌、卵巢癌和腦膠質瘤等中高表達。其中，CD56在小細胞肺癌中的表達率為100％，每個小細胞肺癌細胞表面平均具有15萬個CD56分子，是正常組織的60-100倍，與癌細胞分化、侵襲、轉移和擴散密切相關。據文獻報道，由抗CD56抗體MOC-31和SEN7與放射性核素、阿霉素，蓖麻毒素和DM1等偶聯制備的偶聯物在體外有較好的抗腫瘤效果，是肺癌等癌癥ADC靶向化療藥物理想的靶點。同是CD56在一些免疫細胞和神經來源的細胞表面表達，因此CD56也可能為一些自身免疫和神經系統疾病的治療靶點。

多卡霉素(Duocarmycins)是一類DNA烷化劑，具有有效的抗腫瘤活性。在最近的報道中，研究者已選擇多卡霉素類似物作為HER2靶向抗體-藥物偶聯物SYD985的小分子藥物組成部分，結果表明能夠有效的抑制腫瘤的生長，目前已經進入Ⅰ期臨床實驗。但目前還沒有將多卡霉素與抗CD56抗體偶聯是否能夠有效抗腫瘤的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物及其制備方法和用途。

本發明提供了一種抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物，其組成包括：抗CD56抗體，多卡霉素，偶聯抗體與多卡霉素的連接分子；連接分子一端通過馬來酰亞胺與抗CD56抗體的游離巰基偶聯，另一端通過酯鍵與多卡霉素的羥基偶聯。

其中，上述抗CD56抗體與多卡霉素偶聯復合物中，所述抗CD56抗體的游離巰基為：還原劑還原抗CD56抗體輕鏈和重鏈后，通過打開抗體鏈間或鏈內的二硫鍵形成的游離巰基。