[發(fā)明專利]RGD肽-血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物及其制備方法、放射性核素標(biāo)記物及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710834197.2
• 申請(qǐng)日: 2017-09-15
• 公開（公告）號(hào): CN107474145B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卓連剛;趙鵬;楊夏;廖偉;王靜;王關(guān)全;魏洪源;楊宇川
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C07K1/06;A61K47/64;A61K51/08;A61P35/00
• 代理公司: 成都科海專利事務(wù)有限責(zé)任公司 51202
• 代理人: 鄧?yán)^軒

本發(fā)明提供一種RGD肽?血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物及其制備方法，將c(RGDyKRGDyK)賴氨酸側(cè)鏈部分末端用水溶性鏈接子(R¹對(duì)應(yīng)的化合物)修飾，得到結(jié)構(gòu)R¹?c(RGDyK)，用血清蛋白結(jié)合片段對(duì)c(RGDyK)進(jìn)行修飾，即使用三功能鏈接子(R²對(duì)應(yīng)的化合物)將R¹?c(RGDyK)與血清蛋白結(jié)合片段進(jìn)行連接，得到一種新型整合素受體靶向靶向結(jié)構(gòu)，命名為RGD肽?血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物。血清蛋白結(jié)合片段在血液中可以與血清蛋白結(jié)合，從而降低其修飾藥物結(jié)構(gòu)被腎臟代謝的速度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。RGD肽?血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物，結(jié)構(gòu)式如下：。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤治療藥物領(lǐng)域，具體涉及一種與整合素結(jié)合的RGD肽-血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

整合素α_Ⅴβ₃在在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，以及在許多腫瘤(如黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌)有表達(dá)，而在正常組織及成熟的血管內(nèi)皮中不表達(dá)，故而其成為重要的腫瘤探針結(jié)合靶點(diǎn)。RGD(Arg-Gly-Asp)可以與整合素α_Ⅴβ₃特異性結(jié)合，并表現(xiàn)出良好的滲透性、低毒性、低免疫反應(yīng)，且易于化學(xué)修飾，是目前最廣泛使用的整合素受體放射性顯像多肽片段。由于RGD分子結(jié)構(gòu)及其環(huán)狀衍生物(c(RGDfK)和c(RGDyK))結(jié)構(gòu)過小，作為放射性藥物在體內(nèi)會(huì)被腎臟快速代謝，且放射性核素及其螯合劑對(duì)其靶向能力有明顯影響。特別當(dāng)其被用與治療型放射性核素(如¹⁷⁷Lu)結(jié)合時(shí)，其體內(nèi)快速代謝和靶向能力不足的缺點(diǎn)，將無法實(shí)現(xiàn)腫瘤治療且對(duì)腎臟等代謝器官帶來極大的副作用。發(fā)展新的策略以提高RGD肽在體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向能力，特別是提高治療型核素在腫瘤的滯留和聚集尤為重要。

¹⁷⁷Lu是理想的靶向內(nèi)放射治療性核素，其具有適宜的半衰期(6.7d)，發(fā)射的β^-和γ射線。β^-組織平均射程200μm，適合腫瘤治療，γ射線可用于SPECT顯像，以監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)治療過程。另外¹⁷⁷Lu與⁶⁸Ga有類似的配位性質(zhì)，可以配對(duì)使用，利用⁶⁸Ga對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和治療監(jiān)測(cè)，使用¹⁷⁷Lu對(duì)腫瘤進(jìn)行治療，是優(yōu)秀的診療一體化核素對(duì)。然而，由于缺少可以在腫瘤位置長(zhǎng)時(shí)間聚集和滯留的放射性探針?biāo)幬铮?Sup>177Lu在進(jìn)行治療的同時(shí)對(duì)正常組織和代謝器官造成了極高的副作用，嚴(yán)重影響腫瘤治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種RGD肽-血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物及其制備方法，以及其放射性標(biāo)記物，以降低RGD肽(RGD衍生物)作為放射性藥被腎臟代謝的速度，提高其體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向能力，從而提高與其結(jié)合的治療型核素在腫瘤部位的滯留和聚集，提高腫瘤治療效果。

本發(fā)明的構(gòu)思是：將c(RGDyKRGDyK)賴氨酸側(cè)鏈部分末端用水溶性鏈接子(R¹對(duì)應(yīng)的化合物)修飾，得到結(jié)構(gòu)R¹-c(RGDyK)，用血清蛋白結(jié)合片段對(duì)c(RGDyK)進(jìn)行修飾，即使用三功能鏈接子(R²對(duì)應(yīng)的化合物)將R¹-c(RGDyK)與血清蛋白結(jié)合片段進(jìn)行連接，得到一種新型整合素受體靶向靶向結(jié)構(gòu)，命名為RGD肽-血清蛋白結(jié)合片段偶聯(lián)物。血清蛋白結(jié)合片段在血液中可以與血清蛋白結(jié)合，從而降低其修飾藥物結(jié)構(gòu)被腎臟代謝的速度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。

c(RGDyK)的結(jié)構(gòu)式為:

血清蛋白結(jié)合片段學(xué)名為(R)-2-氨基-5-(4-(碘苯基)丁基酰胺)戊酸，結(jié)構(gòu)式為：