[發明專利]穩定的奧氮平組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710830001.2
• 申請日: 2017-09-15
• 公開（公告）號: CN109498544A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 劉英甜;馬莉;王宇杰
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥江蘇有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/38;A61K47/32;A61K31/551;A61P25/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請公開了一種穩定的含有奧氮平的藥物組合物及其制備方法。該組合物含有奧氮平及其它藥學上可接受的輔料，采用特殊的制備方法，可有效提高奧氮平在組合物中的穩定性，用于精神分類癥的治療。

技術領域

本申請屬于藥物制劑技術領域，具體涉及含有奧氮平的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

世界衛生組織估計，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰～8.4‰。美國的研究，終身患病率高達13‰。每年新發病例，即年發病率為0.22 ‰左右。盡管2/3的患者需住院治療，但僅一半的精神分裂癥患者獲得治療。

奧氮平（Olanzapine）的化學名為2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5] 苯并二氮雜，作為一種5-HT2和D2受體拮抗劑，是治療精神分裂癥一線用藥，療效優異，可改善精神分裂患者的陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀；是第一個獲準用于精神分裂癥長期治療的新一代非典型抗精神病藥物，已經在至少84個國家使用；是目前唯一一個對心臟幾無不良反應的非典型抗精分藥物。奧氮平是由美國禮來公司研發的一種新型精神類用藥，商品名為再普樂^?，于1996年在美國和歐盟上市，1999年進口中國，現國內外上市劑型有片劑、凍干口崩片、長效注射劑和短效凍干粉針劑。

奧氮平自身較不穩定，在氧化條件下可以被氧化生成雜質C（2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine 4’-N-oxide）。雜質控制是藥品質量的重要組成部分，美國藥典的奧氮平口崩片質量標準中對雜質C的限度進行嚴格控制。故在制備奧氮平相關制劑時，最大限度地避免該雜質的產生，有利于提高奧氮平相關制劑的產品質量及安全性，對提高患者臨床用藥安全有重大意義。

發明內容

本申請的目的在于提供一種穩定性較好的奧氮平組合物及制備方法。由于奧氮平在氧化條件下可以被氧化為（2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl) -10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine 4’-N-oxide），即雜質C，而許多輔料中均含有具有氧化作用的雜質（如過氧化物和氣相金屬氧化物），從而導致制劑中雜質C的產生，故本申請采用特殊的制備工藝，先將含有氧化作用雜質的輔料（如交聯聚維酮）采用適當的粘合劑單獨制粒，再與原料藥及其他輔料混合，減少奧氮平和具有氧化性雜質的輔料直接接觸的面積，從而減少雜質C的產生；最終得到的奧氮平組合物中雜質C可以得到較大限度的控制。

本申請中提供的奧氮平組合物，含有奧氮平、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑及其他藥學上可接受的輔料；本申請中提供的奧氮平組合物中奧氮平的比例為2.5~10%，填充劑的比例為50~80%，崩解劑的比例為10~30%，矯味劑的比例為0~5%，潤滑劑的比例為0.5~5%；或，奧氮平的比例約為5%，填充劑的比例為60~70%，崩解劑的比例為15~25%，矯味劑的比例為2-3%，潤滑劑的比例為1~3%；

本申請中提供的奧氮平組合物，其中填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、預膠化淀粉中的一種或幾種；崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉的一種或幾種；矯味劑為阿司帕坦、安賽蜜、甜菊苷、薄荷腦中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。

本申請中提供的奧氮平組合物的制備方法如下：

（1a）稱取處方量崩解劑、部分填充劑，和/或粘合劑混合均勻；

（2）稱取處方量的奧氮平和剩余填充劑、矯味劑，與物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；

（3）稱取處方量潤滑劑，加入物料Ⅱ中，混合后得到奧氮平組合物。

本申請中提供的奧氮平組合物的制備方法，還包括：