[發(fā)明專利]雄激素受體拮抗劑及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710828870.1
• 申請(qǐng)日: 2017-09-14
• 公開（公告）號(hào): CN107814785B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余江;陳元偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D307/52;C07D235/06;C07D231/12;C07D215/12;C07D261/08;C07D413/12;C07D333/20;C07D213/36;C07D233/56;C07D233/61;C07D239/26;C07D413/04
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開了一種式(I)所示的化合物。本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物的藥物組合物以及該化合物在制備雄激素受體拮抗劑類藥物中的用途。本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以用于治療前列腺癌、前列腺增生、多毛癥、脫發(fā)、精神性厭食癥、乳腺癌、痤瘡或男性性功能障礙。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雄激素受體拮抗劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

前列腺癌是發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，在西方國(guó)家是男性最常見的惡性腫瘤，是第三大癌癥導(dǎo)致死亡的病因。2012年我國(guó)腫瘤登記地區(qū)的前列腺癌發(fā)病率為9.92/10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤中居第6位。當(dāng)癌癥尚未轉(zhuǎn)移、處于可治愈的早期階段，可通過(guò)手術(shù)切除或者放射性治療而治愈。多數(shù)患者在一定時(shí)期內(nèi)使用雄激素阻斷療法(androgendeprivation therapy,ADT)有效，但約40％的患者會(huì)發(fā)展成為去勢(shì)抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。

雄激素受體(androgen receptor,AR)在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要作用，研究表明去勢(shì)抵抗型前列腺癌仍然依賴AR的作用。雄激素受體屬于核受體超家族AR包含918個(gè)氨基酸，與其他核受體具有相似的結(jié)構(gòu)和功能，它由三個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域組成，分別是DNA結(jié)合域(DNAbinding domain，DBD)、配體結(jié)合域(ligand binding domain，LBD)和氮端結(jié)合域(N-terminal doma-in，NTD)，DBD和LBD之間通過(guò)一個(gè)鉸鏈區(qū)(Hinge)相連。存在于AR碳端的LBD是AR與配體結(jié)合的位點(diǎn)，決定了配體與AR結(jié)合的特異性，配體與LBD結(jié)合從而激活A(yù)R。在AR中已確定了兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)，即NTD結(jié)構(gòu)域中的激活功能區(qū)1(activationfunction 1,AF1)和LBD結(jié)構(gòu)域中高度保守的疏水口袋激活功能區(qū)2(AF2)。

男性的睪酮主要由睪丸分泌，此外腎上腺也能分泌少量。在前列腺組織中，90％的睪酮被5α-還原酶催化生成二氫睪酮(DHT)，其生物活性比睪酮更強(qiáng)，對(duì)前列腺的生長(zhǎng)和發(fā)育起著重要的作用。在正常情況下，雄激素受體存在于胞質(zhì)中并與熱休克蛋白(Hsp 90)等結(jié)合形成穩(wěn)定的適合于雄激素結(jié)合的三級(jí)結(jié)構(gòu)。當(dāng)內(nèi)源性雄激素出現(xiàn)時(shí)Hsp90被釋放，AR的LBD與雄激素結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象的改變，并伴隨著AR的二聚化和磷酸化，導(dǎo)致AR被激活。由此形成的AR-雄激素復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核識(shí)別相應(yīng)的雄激素響應(yīng)元件，募集其他的共調(diào)控蛋白，并形成有活性的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，啟動(dòng)AR靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)拮抗劑能與內(nèi)源性的雄激素競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合AR，但不會(huì)引起相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄以及后續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。

幾乎三分之一的CRPC患者，由于AR過(guò)度表達(dá)或者基因擴(kuò)增導(dǎo)致AR高表達(dá)，而在過(guò)去幾年的研究中已經(jīng)證明去勢(shì)抵抗型前列腺癌中AR信號(hào)通路依然發(fā)揮作用。因此，靶向AR信號(hào)通路仍然有重要意義。

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將AR抑制劑分為甾體類AR拮抗劑和非甾體類AR拮抗劑。醋酸環(huán)丙孕酮是甾體類AR拮抗劑的代表，由于該類藥物的口服生物利用度和選擇性較差，易產(chǎn)生交叉作用引起的不良反應(yīng)，從而限制了其臨床應(yīng)用。而非甾體AR抑制劑的口服生物利用度相對(duì)較高，并且對(duì)AR有較高的選擇性，因此成為研究開發(fā)抗雄激素的主要方向。

2010年以前，多西紫杉醇是對(duì)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌唯一有效的治療方法。2010年以后6個(gè)藥物相繼被批準(zhǔn)用于去勢(shì)抵抗的前列腺癌的治療，包括CYP17的抑制劑阿比特龍(Abiraterone)、雄激素受體拮抗劑蒽雜魯胺(Enzalutamide)、細(xì)胞毒性藥物卡巴他賽(Cabazitaxel)以及一個(gè)疫苗(Sipuleucel-T)、一個(gè)抗體(Denosumab)。

目前，在治療前列腺癌的藥物中已上市的AR抑制劑有第一代的氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(R-bicalutamide)和尼魯米特(nilutamide)和第二代的蒽雜魯胺(enzalutamide)，均作用于AR的LDB。處于臨床研究階段的還有與蒽雜魯胺結(jié)構(gòu)極其相似的ARN509以及ORION公司研發(fā)的ODM-201等小分子抑制劑。