[發明專利]一種伐倫克林關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710827097.7
• 申請日: 2017-09-14
• 公開（公告）號: CN109503482B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 肖鋒;葉云飛;金世玉
• 申請（專利權）人: 上海華升生物科技有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種伐倫克林關鍵中間體的制備方法，以茚酮為原料，經過鹵代，氰化，水解，閉環反應，還原及成鹽酸鹽六步反應，得到目標化合物。采用本發明的制備方法，原料易得，反應條件溫和，工藝簡單，收率高，成本較低，對環境污染小，在工業生產中有很好的利用價值。

技術領域

本發明涉及一種伐倫克林關鍵中間體的制備方法，屬于精細化工領域。

背景技術

伐倫克林是由美國輝瑞公司研發的用于治療尼古丁成癮的藥物，先后與2005年5月和8月被美國FDA和歐洲EMEA批準上市。

目前，制備伐倫克林中最重要的是其關鍵中間體化合物6(benzazepine)，其合成方法主要有以下兩種：

一、以鄰氟溴苯為起始原料，先通過格氏反應，再通過四氧化鋨催化得到雙羥基化合物，然后高碘酸斷鍵得到醛基化合物，隨后再通過還原、氫化等多步反應得到目標化合物6(benzazepine)。

二、以2-溴-苯乙腈為起始原料，通過縮合、閉環、氫化、氨解、還原等多步反應，得到目標化合物(benzazepine)。

現有的技術應用了較多昂貴且毒性大的貴金屬試劑，以及一些強氧化性和強腐蝕性的酸化合物，這對于工業化生產，以及環境保護和成本控制都是非常不利的。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種生產簡便、成本低、對環境污染小、收率高的伐倫克林關鍵中間體的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：以式(1)茚酮為起始原料，依次進行鹵代反應、氰化反應、水解反應、閉環反應、還原反應及成鹽酸鹽，得到目標產物伐倫克林關鍵中間體。

具體地，本發明提供的伐倫克林關鍵中間體的制備方法，其反應過程如路線(1)所示：

其中，X鹵素原子，包括氟、氯、溴、碘。

具體包括以下步驟：

(a)在溶劑中，以式(1)茚酮為起始原料，與鹵化試劑進行鹵代反應，生成式(2)鹵代物。

(b)式(2)鹵化物加入適當的溶劑中，并加入氰化試劑進行氰化反應，得到式(3)化合物。

(c)式(3)化合物加入適當的有機溶劑/堿溶液中，加熱進行水解反應，反應完畢，鹽酸酸化，得到式(4)二酸化合物。

(d)式(4)化合物在醋酸酐中加熱反應，減壓回收醋酸酐，所得固體與醋酸氨在合適的溶劑中進行閉環反應，得到式(5)化合物。

(e)式(5)化合物，溶解于有機溶劑中，用還原劑還原，得到式(6)化合物。

(f)式(6)化合物，溶解于適當的有機溶劑中，通入鹽酸氣條件下成鹽酸鹽，得到式(7)化合物。

步驟(a)中，所述溶劑選自甲酸、乙酸、丙酸等中的一種或多種；優選地為乙酸。

步驟(a)中，所述鹵化試劑選自NBS、NCS、NIS、Br₂等，優選地為Br₂；X可以是F、Cl、Br、I，優選地為Br。

步驟(a)中，所述茚酮與鹵化試劑的摩爾比為(1:2)～(1:5)；優選地為(1:2)～(1:3)。

步驟(a)中，所述鹵代反應的溫度為-25℃～50℃；優選地為-10℃～30℃；進一步優選地，為25℃。

步驟(a)中，所述鹵代反應的時間為1～48h；優選地為1～6h；進一步優選地，為2h。