[發(fā)明專利]一種伐倫克林關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710827097.7
• 申請日: 2017-09-14
• 公開（公告）號: CN109503482B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 肖鋒;葉云飛;金世玉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海華升生物科技有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22
• 代理公司: 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種伐倫克林關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，以式1所示的茚酮為起始原料，依次進行鹵代反應(yīng)、氰化反應(yīng)、水解反應(yīng)、閉環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)及成鹽酸鹽，得到所述伐倫克林關(guān)鍵中間體；所述制備方法的反應(yīng)過程如路線1所示：

具體包括以下步驟：

(a)在溶劑中，以式1所示的茚酮為原料，與進行鹵代反應(yīng)，生成式2所示的鹵代物；所述鹵化試劑選自Br₂，X是Br；

(b)在溶劑中，式2所示的鹵化物和氰化試劑進行氰化反應(yīng)，得到式3所示的化合物；所述氰化試劑選自KCN、NaCN；

(c)式3所示的化合物在有機溶劑和堿溶液中，加熱進行水解反應(yīng)，得到式4所示的二酸化合物；所述堿為無機堿，選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種；

(d)式4所示的化合物在醋酸酐中進行加熱反應(yīng)，然后所得產(chǎn)物與醋酸氨在溶劑中進行閉環(huán)反應(yīng)，得到式5所示的化合物；

(e)式5所示的化合物，溶解于有機溶劑中，在還原劑的作用下進行還原反應(yīng)，得到式6所示的化合物；所述還原劑選自氫化鋁鋰、硼烷絡(luò)合物、硼氫化鈉中的一種或多種；

(f)式6所示的化合物，溶解于有機溶劑中，通入鹽酸氣條件下成鹽酸鹽，得到式7所示的化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述溶劑選自甲酸、乙酸、丙酸中的一種或多種；所述茚酮與鹵化試劑的摩爾比為1:2～1:5；所述鹵代反應(yīng)的溫度為-25℃～50℃；所述鹵代反應(yīng)的時間為1～48h。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、水中的一種或多種；所述式2所示的鹵化物與氰化試劑的摩爾比為1:2～1:8；所述氰化反應(yīng)的溫度為10℃～80℃；所述氰化反應(yīng)的時間為5～30h。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，所述式3所示的化合物與有機溶劑重量比為1:6～1:20，所述式3所示的化合物與堿的摩爾比為1:1.2～1:3；所述水解反應(yīng)的溫度為50℃～150℃；所述水解反應(yīng)的時間為3～20h。

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(d)中，所述醋酸酐選自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐；所述式4所示的化合物與醋酸酐重量比1:5～1:15，所述式4所示的化合物與醋酸氨的摩爾比1:1.2～1:4；所述加熱反應(yīng)的溫度為60℃～180℃；所述加熱反應(yīng)的時間為3～50h。

7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(d)中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種；所述閉環(huán)反應(yīng)的溫度為50℃～120℃；所述閉環(huán)反應(yīng)的時間3～40h。

8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(e)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或多種；所述式5所示的化合物、還原劑的摩爾比1:0.3～1:3；所述還原反應(yīng)的溫度為0℃～50℃。

9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(f)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種；所述式6所示的化合物與有機溶劑體積比為1:8～1:20；所述式6所示的化合物與鹽酸氣的摩爾比為1:0.5～1:5；步驟(f)中，所述成鹽酸鹽反應(yīng)的溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時間為2～20h。