[發明專利]一種奧拉帕尼組合物膠囊

在審

• 申請號: 201710825812.3
• 申請日: 2017-09-14
• 公開（公告）號: CN107375232A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 朱社鳳
• 申請（專利權）人: 湖南七緯科技有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/502;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/02;A61K47/32;A61K47/14;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種奧拉帕尼組合物膠囊。

背景技術

奧拉帕尼，化學名稱為4-[3-(4-環丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-芐基]-2H-酚嗪-1-酮，可用于提供聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。這種作用可用于治療癌癥，如乳腺癌或卵巢癌，其能夠特別有效的治療其細胞在同源重組(HR)依賴性DNA雙鍵斷裂(DSB)修復通路中有缺陷的癌癥，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌癥。

在國際專利申請公開號WO2004/080976(化合物168)中公開和例舉了4-[3-(4-環丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-芐基]-2H-酚嗪-1-酮，其具有下列結構：

奧拉帕尼為低溶解性低生物利用率藥物，采用常規的制備方法溶出效果差，質量穩定性不好，生物利用率低；且化合物存在多晶型，其中包括晶型L和晶型A，制劑過程中化合物也有可能轉化為晶型H，制劑保存過程中晶型可能會發生變化，不能保證藥物的穩定性。

難溶性藥物因不易被機體吸收，在臨床應用上受到了一定限制。采用固體分散體技術，可使之達到高度分散均相狀態，從而保證所制成的制劑的吸收與利用。固體分散體有顯著增加難溶性藥物的溶出度，提高其生物利用度并延遲吸收，減小服藥劑量等特點，如專利CN102238945A、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公開了將奧拉帕尼制備成固體分散體后制備成制劑。但是固體分散體制劑具有如下缺點：(1)不適用于劑量大的藥物；(2)其載體用量大，藥物分散狀態的穩定性不高，久貯易產生老化現象，即固體分散體的硬度變大、析出晶體或結晶粗化，從而降低藥物的生物利用度。(3)一些載體在固體分散體中呈現熱力學不穩定性，隨時間而變化。(4)固體分散體制劑制備工藝復雜，對載體性質要求比較高，質量控制比較困難。

由于奧拉帕尼易吸濕，其穩定性較差，在高溫高濕條件下有關物質增加很大，所以藥物成分的選擇和用量以及制備方法的選擇變得尤為重要。藥物成分隨意選擇也有可能使得奧拉帕尼膠囊溶出度變差、有關物質增加、水分含量上升等，甚至無法成粒。

CN106551916A公開了一種奧拉帕尼普通膠囊制劑及其制備方法。其奧拉帕尼膠囊，包含活性成分奧拉帕尼和作為崩解劑和粘合劑的羥丙纖維素，制備方法采用濕法制粒后灌裝膠囊；其通過選擇吸濕性小的羥丙纖維素代替聚維酮類作為崩解劑，減少了產品的引濕性，使得產品在長期儲存過程中質量更穩定；通過對奧拉帕尼的粒徑進行控制，使用小于200目粒徑的奧拉帕尼，可以在不使用超級崩解劑的情況下，使產品具有良好的溶出度。雖然該專利記載的影響因素試驗、長期試驗和加速試驗結果表明該膠囊具有一定的品質，但是在奧拉帕尼膠囊質量方面，仍有待進一步提高。本發明人發現采用該申請公開的處方和制備方法制備的奧拉帕尼膠囊的流動性差，裝量差異明顯，其水分含量較高，溶出度有待提高。

合適的制備方法與工藝條件、填充劑、崩解劑、潤滑劑等的種類及用量以及填充劑、崩解劑、潤滑劑的合適組合對膠囊的溶出效果、流動性、裝量差異及穩定性至關重要。常用的填充劑有淀粉、乳糖等，常用的崩解劑有微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉等，常用的潤滑劑有滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、微粉硅膠、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉等。但是，如何通過合適的處方、工藝得到更加優良的溶出率，改善其流動性和裝量差異，降低其水分含量，進一步提高其穩定性，現有技術都沒有給出進一步的提示，有鑒于此，特提出此發明。

本發明旨在克服已有奧拉帕尼膠囊的流動性不好、溶出度低、裝量差異明顯、水分含量高等問題，所得奧拉帕尼膠囊穩定性高、流動性好，裝量差異低，溶出度高，水分含量低，大大提高了用藥的安全性和有效性。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種奧拉帕尼組合物膠囊，使得所述奧拉帕尼膠囊能夠提高奧拉帕尼的穩定性、流動性，降低裝量差異和水分含量，改善溶出度，大大提高用藥的安全性和有效性。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種奧拉帕尼組合物膠囊，所述藥物組合物包括奧拉帕尼、甘露醇、糊精、偏磷酸鉀、波拉克林鉀、乙酰化單甘油酯。

作為優選，以重量百分含量計，所述組合物包括：奧拉帕尼20％-23％、甘露醇40％-44％、糊精22％-26％、偏磷酸鉀0.3％-0.6％、波拉克林鉀8.5％-10.5％、乙酰化單甘油酯1％-3％。