[發明專利]一種西里帕格中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710824916.2
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107652243A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 馮文周;陳榮民;丁效明;鄭玉春;包昌孝;龔子華
• 申請（專利權）人: 廣東賽烽醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

技術領域

本發明涉及一種西里帕格中間體的制備方法，屬于化學制備領域。

背景技術

Selexipag(西里帕格)，化學名稱為：2-{4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，其CAS號為：475086-01-2，結構式如下：

原研廠家Actelion Ltd，2015年12月21日，美國食品和藥品監管局(FDA)批準了孤兒藥Selexipag(Uptravi)用于成人肺動脈高壓的治療。肺動脈高壓是一種慢性進行性肺部疾病，預后不佳，患者可能過早死亡或需要肺移植。Selexipag是一種口服的Ip前列腺環素受體激動劑，可松弛血管壁平滑肌，擴張血管，降低肺動脈壓力。

4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇是Selexipag合成的重要中間體，結構如式A：

目前，該化合物的制備方法有兩種，如下所示：

方法一：根據Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692.&J.Am.Soc.Chem.1952,74,1580.和專利WO02088084A1提供了一種合成工藝，如下所示：

方法一以式Ⅰ所示化合物(5-氯-2,3-二苯基吡嗪)和式Ⅱ所示化合物(4-(異丙基氨基)-1-丁醇)為原料，在190℃高溫下反應10小時，降溫，加水，乙醚萃取，干燥濃縮，再用硅膠柱色譜法精制，得到產品，收率57％。該方法的缺點是：以化合物4-(異丙基氨基)-1-丁醇作為原料和溶劑，使用量為5-氯-2,3-二苯基吡嗪摩爾量的近9倍，造成原料大量浪費，合成成本太高，且收率低，只有57％；反應溫度為190℃，需采用油浴，對反應設備和環境要求較高，且能耗太高；產品采用硅膠色譜法精制，不利于工業化。

方法二：根據專利WO2011024874A1提供了一種合成工藝，如下所示：

方法二以式Ⅰ所示化合物(5-氯-2,3-二苯基吡嗪)為原料，在碘化鈉的作用下先生成5-碘-2,3-二苯基吡嗪，再和4-(異丙基氨基)-1-丁醇反應，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)做溶劑，在碳酸鉀的作用下170℃合成得到產品。該工藝的缺點是：需先制備5-碘-2,3-二苯基吡嗪，增加的工藝步驟，使其制備工藝更繁瑣；第二步使用沸點高，毒性大的N-甲基吡咯烷酮(NMP)做溶劑，污染環境；第二步反應溫度為170℃，需采用油浴，對反應設備和環境要求較高，且能耗太高，不適合工業化生產。

由此可見，4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇的制備工藝中存在以下缺點：方法一原料成本高，收率低，反應溫度高，設備要求高，能耗高，不利于工業化；方法二制備工藝繁瑣，反應溫度高，設備要求高，能耗高，且溶劑N-甲基吡咯烷酮(NMP)沸點高，毒性大，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種反應條件溫和、產物具有高純度和高收率的4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇的制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：一種西里帕格中間體的制備方法，所述西里帕格中間體為4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇(結構如式A所示)，其制備方法包括以下步驟：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪(結構如式Ⅰ所示)和4-(異丙基氨基)-1-丁醇(結構如式∏所示)中溶解于有機溶劑中，在鈀催化劑、絡合催化劑和堿的作用下反應，得到所述西里帕格中間體。反應方程式如下：

本發明制備西里帕格中間體時，在鈀催化劑、有機磷配體和堿的作用下，5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(異丙基氨基)-1-丁醇發生偶聯反應制備所述中間體時，反應快速，反應條件溫和，例如，反應溫度可以從170℃降低至60-120℃,5-氯-2,3-二苯基吡嗪與4-(異丙基氨基)-1-丁醇以一定的當量數進行投料反應。并且，研究表明，以此方法制得的產物的收率在90％以上，且產物的純度更高。

上述制備方法中，以檢測反應完全作為終點，停止反應。例如，采用TLC檢測反應完全，停止反應。通常，反應時間為2～6小時。

作為本發明所述西里帕格中間體的制備方法的優選實施方式，所述反應的溫度為60-120℃。

作為本發明所述西里帕格中間體的制備方法的更優選實施方式，所述反應的溫度為70-90℃。